原創(chuàng) 林思恩、鐘鹿 集智俱樂部

導(dǎo)語(yǔ)

腦科學(xué)。從古人千年前的經(jīng)驗(yàn)觀察，到19世紀(jì)卡哈爾為現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)奠基，再到20世紀(jì)下半葉計(jì)算革命與認(rèn)知革命的興起，再到21世紀(jì)初由各國(guó)腦計(jì)劃掀開的大數(shù)據(jù)時(shí)代，以及網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與神經(jīng)科學(xué)正在頻繁進(jìn)行的交叉，腦科學(xué)發(fā)展經(jīng)歷了多次范式轉(zhuǎn)移和范式之間的搖擺。本文整理自talking Brain創(chuàng)始人林思恩博士的講座，系統(tǒng)梳理了腦科學(xué)的發(fā)展歷程和研究范疇，介紹了腦科學(xué)作為交叉學(xué)科的代表，其跨學(xué)科發(fā)展的前景。

林思恩 | 分享

鐘鹿 | 整理

鄧一雪 | 編輯

What I cannot create， I do not understand

——physicist Richard Feynman

1. 大腦是什么？

想象下用手捧起一顆人腦，感受它的重量（成年人的大腦重量約為1.4千克）、像果凍一樣結(jié)實(shí)（奇特的均質(zhì)度）、還有皺巴巴的外表（隆腫的基底上布滿回與溝壑），你的思想，夢(mèng)境、記憶和經(jīng)驗(yàn)全都來自這坨奇異的神經(jīng)物質(zhì)，來自于電化學(xué)脈沖的放電模式中。

大腦可以通過攝取分子來改變，比如喝一杯酒，也可以通過外部刺激來改變，比如聽激動(dòng)人心的新聞。有些神經(jīng)元事件發(fā)生的時(shí)間超過千分之一秒，而另一些則需要數(shù)十年。

圖1.大腦的電生理涌現(xiàn)示意

2. 腦科學(xué)

腦科學(xué)，狹義地講為神經(jīng)科學(xué)，研究腦和心智兩部分?；\統(tǒng)地可以概述為以結(jié)構(gòu)功能為基礎(chǔ)的腦以及與認(rèn)知科學(xué)相結(jié)合的心智兩部分。

或許我們可以借助于羅伯特·L·凱利對(duì)于考古學(xué)的闡述：“我們觀察物質(zhì)遺存分布的空間和時(shí)間模式，重建過去人類的生活”來描述我們?cè)谏窠?jīng)科學(xué)中所做的一切。

然而，隨著研究的不斷深入，物理學(xué)的時(shí)空在闡述“記憶”上并不準(zhǔn)確。更為準(zhǔn)確的是，我們拋棄先驗(yàn)的空間和時(shí)間概念（即基于地圖以及一體化路徑指向的形式）將神經(jīng)元活動(dòng)描述為一系列事件的連續(xù)，即關(guān)系的構(gòu)建。借助于測(cè)量?jī)x器，我們可以量化神經(jīng)元的活動(dòng)：位置、距離、時(shí)間點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間。

于是，我們便可以得到大量的數(shù)據(jù)。一顆正常的大腦有大約60億～80億個(gè)神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元要建立近一萬條連接，而且因人而異。你的經(jīng)歷、你的記憶，所有讓你成為你的東西，通過神經(jīng)細(xì)胞之間數(shù)千萬億條連接的獨(dú)特模式表現(xiàn)出來。這一模式，龐大得超過了我們的理解。因此，在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，大數(shù)據(jù)確實(shí)是真正的大數(shù)據(jù)。

圖2.老鼠視網(wǎng)膜中幾個(gè)不同的神經(jīng)元相連

這其中蘊(yùn)含著怎樣的范式轉(zhuǎn)變？又有哪些已經(jīng)被解答或仍然無法解答的疑問？

3. 經(jīng)驗(yàn)科學(xué)／經(jīng)驗(yàn)范式

2000年前，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風(fēng)府”、“頭者，精明之府，頭傾視深，精神將奪矣”，“刺頭中腦戶，入腦立死”，“髓海有余者，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所視，懈怠安臥?！闭撌隽四X的部位、生成發(fā)育及功能反面的觀察。

公元前1500年的埃及，“大腦”一詞首次出現(xiàn)在埃德溫·史密斯（Edwin Smith）的手稿中。

公元前199-129年，希臘醫(yī)生蓋倫以柏拉圖的理論為基礎(chǔ)，發(fā)展了三個(gè)“氣”（靈魂）的理論，他認(rèn)為腦內(nèi)主要不是實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)，而是充滿了液體，從而創(chuàng)立了關(guān)于人類氣質(zhì)類型的學(xué)說。他認(rèn)為“氣”除了“所在心臟的理性部分”外，還有腦中的“精氣”與心的“活氣”，前者決定運(yùn)動(dòng)、感知和感覺，后者控制體內(nèi)的血液和體溫。肝的“動(dòng)氣”控制營(yíng)養(yǎng)和新陳代謝。蓋倫最著名的實(shí)驗(yàn)是尖叫豬的實(shí)驗(yàn)，是將活豬切開，當(dāng)豬尖叫時(shí)，切斷其神經(jīng)或是聲帶，豬就不尖叫了，以此說明這些部分和聲音有關(guān)。他的見解和理論是支配了歐洲醫(yī)學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)達(dá)一千年之久。

直到十六世紀(jì)文藝復(fù)興時(shí)期，安德雷亞斯·維薩里所著《人體構(gòu)造》首次提出了解剖學(xué)的科學(xué)觀點(diǎn)：把人體的內(nèi)部機(jī)能看作是一個(gè)充滿了各種器官的三維的物質(zhì)結(jié)構(gòu)。第一次從科學(xué)的角度描述了腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)。明代李時(shí)珍則于《本草綱目·木部·辛夷》提出：“腦為元神之府，而鼻為命門之竅?！苯议_中醫(yī)史上“腦主神明”的開端。

圖3.維薩在腦的基礎(chǔ)上，展示了視交叉、小腦和嗅球等結(jié)構(gòu)

十七世紀(jì)，笛卡爾提出了二元論，即著名的“我思故我在”，他認(rèn)為腦的意識(shí)是由非物質(zhì)組成的，并不遵循物理規(guī)律。他從一個(gè)絕對(duì)機(jī)械的視角來看待身體內(nèi)部的運(yùn)作，認(rèn)為腦與身體是由不同物質(zhì)組成的，且通過松果體互動(dòng)。通過適當(dāng)?shù)芈?lián)結(jié)眼睛、腦內(nèi)的松果體和手上的肌肉可以產(chǎn)生視覺和行為。記憶是對(duì)這些通道的選擇性強(qiáng)化，就像在布料上打孔一樣，思維的波動(dòng)也能通過動(dòng)物精神在松果體中流動(dòng)時(shí)壓力的變化來解釋。

圖4. 在《論人》中，笛卡爾預(yù)言，通過適當(dāng)?shù)芈?lián)結(jié)眼睛、腦內(nèi)的松果體和手上的肌肉可以產(chǎn)生視覺和行為。他設(shè)想，記憶是對(duì)這些通道的選擇性強(qiáng)化，就像在布料上打孔一樣。即便是思維的波動(dòng)也能通過動(dòng)物精神在松果體中流動(dòng)時(shí)壓力的變化來解釋：高壓導(dǎo)致清醒，低壓導(dǎo)致睡眠。盡管笛卡爾持有機(jī)械論的立場(chǎng)，他還是認(rèn)為，腦與身體是由不同物質(zhì)組成的，且通過松果體互動(dòng)。

十八世紀(jì)，弗朗茲·約瑟夫·加爾率先研究了大腦中不同區(qū)域的心理功能，開拓了新的精神功能研究領(lǐng)域，提出了顱相學(xué)的概念。他認(rèn)為感覺和運(yùn)動(dòng)的控制在腦內(nèi)，并試圖把精神功能與腦區(qū)聯(lián)系起來。清代醫(yī)學(xué)家王清任透過人體解剖的觀察，在《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說》提出“靈機(jī)記性不在心在腦”，首次在中醫(yī)史上說明腦的功能包含視覺、嗅覺、記性、聽覺、語(yǔ)言等高級(jí)神經(jīng)功能，除了指出腦的生理功能，還指出了腦主之神明還包含精神思維的層面。

公元前2000年至十八世紀(jì)，一般稱為經(jīng)驗(yàn)科學(xué)時(shí)期（亦可稱實(shí)驗(yàn)科學(xué)），在恩格斯《 自然辯證法》 中， 專指搜集材料階段的科學(xué)。 這一階段，科學(xué)研究偏重于實(shí)證經(jīng)驗(yàn)為主，采用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，較少科學(xué)性的理論抽象概括。在研究方法上，以歸納為主，帶有較多盲目性的觀測(cè)和實(shí)驗(yàn)，先哲們采用解剖學(xué)來認(rèn)識(shí)大腦。

從十九世紀(jì)開始，隨著標(biāo)記和成像技術(shù)發(fā)明，人類逐步進(jìn)入到理論科學(xué)階段。

4. 理論科學(xué)／模型概括

1873年，卡米洛·高爾基首創(chuàng)鉻酸鹽-硝酸銀染色法，將解剖獲得的組織中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞體和突起染成棕黑色，而未被染色的細(xì)胞呈無色，易在光學(xué)顯微鏡下觀察、用手繪圖片記錄。這一染色方法也被命名為“高爾基染色法”。這是人類最早的神經(jīng)科學(xué)觀察成像技術(shù)。

在同一時(shí)期，被譽(yù)為“現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父”的卡哈爾改進(jìn)了高爾基染色法，即換用了更高濃度的重鉻酸鉀、延長(zhǎng)了第二步硝酸銀浸泡暗處理的時(shí)間，從而獲得了更充分可靠的染色樣本。在持續(xù)的研究中，他確定了若干個(gè)重要的規(guī)律，并且始終貫徹：神經(jīng)系統(tǒng)由神經(jīng)元這樣的基本單位構(gòu)成，但在研究功能時(shí)，需要整體考慮各個(gè)結(jié)構(gòu)之間的相互作用；神經(jīng)信號(hào)（他的用詞是‘nervous current’）的傳導(dǎo)大多是單向的，由樹突到神經(jīng)元細(xì)胞體再到軸突；神經(jīng)元之間是生理結(jié)構(gòu)上不連續(xù)的，神經(jīng)信號(hào)可以跨過這種不連續(xù)的結(jié)構(gòu)而傳遞下去。

圖5. 卡哈爾繪制的脊椎動(dòng)物視神經(jīng)相關(guān)通路圖，在上圖中，卡哈爾已經(jīng)繪制了神經(jīng)之間的不連接結(jié)構(gòu)（突觸）；左圖為低等脊椎動(dòng)物和右圖為高等脊椎動(dòng)物。

然而，高爾基在同一時(shí)期提出了截然不同的結(jié)論，即神經(jīng)聯(lián)結(jié)成為網(wǎng)絡(luò)，沒有單向傳導(dǎo)、生理不連續(xù)的特征。

1874年《生理心理學(xué)原理》出版，威廉·馮特把關(guān)于心理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果整理成為一個(gè)系統(tǒng)，著手將心理學(xué)從哲學(xué)中獨(dú)立出來，發(fā)展成一門系統(tǒng)的科學(xué)，來研究人的以下心理活動(dòng)：感覺、情感、意志、統(tǒng)覺（PS：知覺）和思維。

1879年12月，他在德國(guó)萊比錫大學(xué)孔維特樓（寄宿招待所）三樓的一個(gè)小房間里，創(chuàng)建了世界上第一個(gè)心理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，這標(biāo)志著具有現(xiàn)代概念的心理學(xué)研究的正式開始。他認(rèn)為，心理學(xué)可以通過實(shí)驗(yàn)的方法進(jìn)行研究，并將內(nèi)省實(shí)驗(yàn)法引入了心理學(xué)研究，并據(jù)此提出了“情感三維說”。心理學(xué)從此被確定為一門新的科學(xué)。馮特致力于運(yùn)用反應(yīng)時(shí)間技術(shù)，提供良知過程的客觀計(jì)算。隨后，反應(yīng)時(shí)間被更有效的運(yùn)用在現(xiàn)代研究中。

19世紀(jì)末，愛德華·桑代克開創(chuàng)了效果律 ，指出行為的結(jié)果會(huì)持續(xù)強(qiáng)化往后的行為。

1913年開始，以華生為代表的行為主義心理學(xué)誕生。他們主張客觀的研究行為，否定心理的過程和內(nèi)部狀態(tài)，認(rèn)為應(yīng)該研究可以被觀察和直接測(cè)量的行為，反對(duì)研究沒有科學(xué)根據(jù)的意識(shí)。與馮特的內(nèi)省實(shí)驗(yàn)相比，行為主義心理學(xué)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行更為嚴(yán)格的實(shí)證科學(xué)研究。自此，行為主義在美國(guó)乃至世界心理學(xué)界處于主導(dǎo)和支配地位長(zhǎng)達(dá)五十多年。

1918年美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生Walter Dandy發(fā)明了腦室像技術(shù)，該技術(shù)是基于X光成像對(duì)側(cè)腦室的空氣注射。

20 世紀(jì) 20 年代德國(guó)德國(guó)科學(xué)家 Hans Berger在 神經(jīng)科學(xué)家 EmilDuBois?Reymond發(fā) 現(xiàn)神經(jīng)電活動(dòng)現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，發(fā)明頭皮腦電圖技術(shù)，此后，人們又相繼發(fā)明腦磁圖技術(shù)及基于電刺激和磁刺激的腦刺激系統(tǒng)，構(gòu)成神經(jīng)電生理學(xué)技術(shù)陣容。

1927年，葡萄牙神經(jīng)科學(xué)家Egas Moniz發(fā)明了腦血管成像技術(shù)，該技術(shù)能夠準(zhǔn)確呈現(xiàn)顱內(nèi)正常和異常的血管。

20 世紀(jì) 50 年代，美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家 Kety 團(tuán)隊(duì)將核素顯像引入腦成像，發(fā)明放射自顯像術(shù)，實(shí)現(xiàn)在體腦血流量和腦代謝的定量測(cè)量。

十九世紀(jì)至20世紀(jì)中期，是理論科學(xué)的黃金時(shí)代。人類使用模型，概括。在恩格斯看來，人類處于整理材料的科學(xué)階段。這一階段，科學(xué)研究按照已有的實(shí)證知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、事實(shí)、法則、認(rèn)知以及經(jīng)過驗(yàn)證的假說，經(jīng)由一般化與演繹推理等方法， 進(jìn)行合乎邏輯的推論性總結(jié)。采用數(shù)學(xué)模型，形成入圖論、數(shù)論、相對(duì)論、弦理論、宏觀經(jīng)濟(jì)學(xué)、博弈論、計(jì)算機(jī)理論等各領(lǐng)域基石。研究方法上采用以演繹法為主，不局限于描述經(jīng)驗(yàn)事實(shí)來進(jìn)行科學(xué)研究，人們用染色法、腦功能成像技術(shù)來認(rèn)識(shí)大腦與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

由于計(jì)算機(jī)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，人類進(jìn)入計(jì)算科學(xué)階段。

5. 計(jì)算科學(xué)／模擬范式

1946年2月14日在美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)誕生了人類第一臺(tái)通用計(jì)算機(jī)“ENIAC”，發(fā)明人是美國(guó)人莫克利和艾克特。ENIAC以電子管作為元器件，所以又被稱為電子管計(jì)算機(jī)，是計(jì)算機(jī)的第一代。它非常龐大，用了18000個(gè)電子管，占地170平方米，重達(dá)30噸，耗電功率約150千瓦，每秒鐘可進(jìn)行5000次運(yùn)算。

1950至1960年代間發(fā)生了認(rèn)知革命，涉及心理學(xué)、人類學(xué)、語(yǔ)言學(xué)，使用了跨學(xué)科的研究方法，對(duì)思維及其過程進(jìn)行研究，由此誕生了認(rèn)知心理學(xué)。

1956年是認(rèn)知革命開端最重要的一年。心理學(xué)家喬治·米勒發(fā)布了文章《神奇數(shù)字7±2》(心理學(xué)最頻繁引用的論文)，這篇論文使記憶研究重新回到心理學(xué)中，而且它顯示出如何將信息論的概念應(yīng)用到人類信息加工的表述當(dāng)中。語(yǔ)言學(xué)家諾姆·喬姆斯基發(fā)表他的系統(tǒng)的語(yǔ)言學(xué)研究成果《語(yǔ)言描述的三模型》，提出的短語(yǔ)結(jié)構(gòu)文法能夠產(chǎn)生所有可被“圖靈機(jī)”識(shí)別的語(yǔ)言，可被圖靈機(jī)識(shí)別的語(yǔ)言就是能使圖靈機(jī)停機(jī)的字串。西蒙和紐厄爾“邏輯理論機(jī)”（簡(jiǎn)稱為L(zhǎng)TM）成為信息加工心理學(xué)的語(yǔ)言和框架。他們認(rèn)為“邏輯理論機(jī)”不僅是計(jì)算機(jī)智力的有力證明，也是人類認(rèn)知本質(zhì)的證明，其系統(tǒng)的關(guān)鍵特征是將復(fù)雜任務(wù)分解成子目標(biāo)，信息加工被表征為一系列的程序指令，而且啟發(fā)式也用于輔助決策。

1957年，喬姆斯基發(fā)表了他的代表性著作《句法結(jié)構(gòu)》，標(biāo)志著“轉(zhuǎn)換 -生成語(yǔ)法”的誕生。轉(zhuǎn)換-生成語(yǔ)法不是僅僅描寫人的語(yǔ)言行為，而是要研究體現(xiàn)在人腦中的認(rèn)知系統(tǒng)和普遍語(yǔ)法，強(qiáng)調(diào)要對(duì)人的語(yǔ)言能力作出解釋。

1958年，唐納德·布羅德本特出版了《知覺與傳播》，指出了認(rèn)知的消息處理模式——一種以心智處理來思考與推理的模式，一系列諸如輸入、表征、計(jì)算或處理，以及輸出概念涌出水面，思考與推理在人類大腦中的運(yùn)作便像軟件在電腦中運(yùn)行一樣。同年，《人類解決問題的理論元素》發(fā)表。

1959年喬姆斯基發(fā)布了《回顧b.f.斯金納的言語(yǔ)行為》，以及約翰·麥卡錫、馬文·明斯基、艾倫·紐厄爾、赫伯特·西蒙等人工智能領(lǐng)域的基礎(chǔ)著作進(jìn)一步豐富了認(rèn)知革命的內(nèi)涵。1967年奈瑟的新書《認(rèn)知心理學(xué)》出版，被業(yè)界公認(rèn)為現(xiàn)代認(rèn)知心理學(xué)形成的標(biāo)志。早期認(rèn)知心理學(xué)的重要目標(biāo)，是將科學(xué)的方法應(yīng)用于對(duì)人類認(rèn)知的研究。透過人工智能的計(jì)算模型來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，在受控的實(shí)驗(yàn)室中系統(tǒng)地測(cè)試人類的心理過程。

與弗洛伊德的現(xiàn)象學(xué)研究方法不同，認(rèn)知心理學(xué)使用系統(tǒng)化的科學(xué)方法。與行為注意心理學(xué)相比，認(rèn)知知心理學(xué)認(rèn)定內(nèi)在心理狀態(tài)的存在（如信仰、欲望和動(dòng)機(jī)）。

我們至今仍處于這場(chǎng)“認(rèn)知革命”的漣漪之中，2002年，心理學(xué)家 史蒂芬·平克發(fā)表著作《白板》，提出五點(diǎn)構(gòu)成認(rèn)知革命的關(guān)鍵觀點(diǎn):

1、精神世界可借由概念的資訊、計(jì)算、回饋而基于在物質(zhì)世界之上；

2、心靈不可能是空白的，因?yàn)榘装鍩o法做任何事情；

3、有限的內(nèi)心計(jì)劃可產(chǎn)生無限行為；

4、普遍的心理機(jī)制可能構(gòu)成不同文化間的表面差異；

5、心靈是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，由許多相互作用的部分組成。

20世紀(jì)60年代，哈佛大學(xué)認(rèn)知研究中心以及加州大學(xué)圣地亞哥分校人類資訊處理中心，開展認(rèn)知科學(xué)學(xué)術(shù)研究。到了20世紀(jì)70年代早期，認(rèn)知運(yùn)動(dòng)超越了行為主義成為一種心理范式。

1970年，A. M. 科爾馬克和G. N. 豪恩斯菲爾德發(fā)明了計(jì)算機(jī)斷面成像技術(shù)，這種技術(shù)可以獲取較高分辨率的腦結(jié)構(gòu)圖像。他們兩人因此于1979年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。1973 年，英國(guó)電氣工程師 Hounsfield 發(fā)明 CT 技術(shù)，是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的里程碑事件。

不久之后，放射性配子（Radioligand）的發(fā)明使得CT 與核素顯像相結(jié)合，引發(fā)了兩種新的神經(jīng)成像技術(shù)，包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷面成像（SPECT）和正電子發(fā)射成像（PET），以實(shí)現(xiàn)三維（相對(duì)）高空間定位腦活動(dòng)。PET 通過結(jié)合不同放射性示蹤劑進(jìn)行顯像，可以進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝成像、灌注成像和神經(jīng)受體成像等。

隨后，英國(guó)化學(xué)家保羅·勞特布爾和美國(guó)物理學(xué)家彼得·曼斯菲爾德發(fā)明和開發(fā)了核磁成像技術(shù)（MRI）。他們因此于2003年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。之后不久，第一臺(tái)醫(yī)用核磁共振成像儀問世。其原理根據(jù)有磁距的原子核在磁場(chǎng)作用下，能產(chǎn)生能級(jí)間躍遷的物理原理，借助這項(xiàng)技術(shù)，可方便地對(duì)于以往不容易檢查的人體部位成像診斷 ，尤其是腦部，可檢查是否存在無癥狀性的腦梗塞、腦萎縮、 腦動(dòng)脈瘤、腦血管狹窄、畸形和病變等早期中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。MRI是唯一橫跨諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)（1944 和 1952 年）、化學(xué)獎(jiǎng)（1991 和 2002 年）、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（2003 年）的偉大技術(shù)。

同一年代，利用神經(jīng)示蹤劑（tracer）觀察神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)的方法逐漸發(fā)展起來。注入在神經(jīng)細(xì)胞附近的示蹤劑會(huì)被神經(jīng)元特異性吸收，示蹤劑在神經(jīng)元內(nèi)依靠細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能擴(kuò)散到神經(jīng)元的各個(gè)角落，以此達(dá)到示蹤的目的。

1992 年麻省總醫(yī)院 Kwong 和 Belliveau實(shí)現(xiàn)fMRI 的 人 腦 測(cè) 圖（Human Brain Mapping）。 同 年Ogawa 等引入血氧水平依賴性（BOLD）理論，用以解釋其 1990 年的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，從而明確 fMRI 的理論基礎(chǔ)。與PET 顯像相比，BOLD?fMRI 時(shí)間分辨力為毫秒至秒，可以對(duì)腦活動(dòng)進(jìn)行包含時(shí)間信息的四維成像，此外，fMRI 結(jié)合 MRI 的空間分辨力更高，最主要的是，該項(xiàng)技術(shù)簡(jiǎn)便、費(fèi)用較低、無放射學(xué)損害、可重復(fù)性佳。與神經(jīng)電生理學(xué)依靠的算法重建空間信息相比，BOLD?fMRI 可以實(shí)現(xiàn)真正的三維數(shù)據(jù)采集，空間信息更準(zhǔn)確、更豐富。BOLD?fMRI 對(duì)基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的推動(dòng)作用更加顯著：為神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)的進(jìn)步提供前所未有的觀測(cè)技能，可以直觀評(píng)價(jià)神經(jīng)、認(rèn)知和心理活動(dòng)的腦反應(yīng)；科學(xué)家們?cè)诖隧?xiàng)技術(shù)的基礎(chǔ)上，提出“ 腦默認(rèn)模式（brain default model）”、“腦網(wǎng)絡(luò)”等重要概念；同期，認(rèn)知方法已經(jīng)成為心理學(xué)領(lǐng)域大多數(shù)分支研究的主導(dǎo)方向。

20世紀(jì)末，由于傳統(tǒng)的示蹤劑的缺陷，病毒學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們開始改造并利用嗜神經(jīng)病毒的疫苗株作為全新的示蹤劑，且一直沿用至今，成為了目前最高效的一類示蹤劑。嗜神經(jīng)病毒在細(xì)胞特異性、示蹤效率、跨突觸示蹤方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)示蹤劑。

圖6.各類大腦觀測(cè)技術(shù)的顯像表達(dá)。詳情見《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》——《生物醫(yī)學(xué)影像發(fā)展戰(zhàn)略》

20世紀(jì)后期至21世紀(jì)前夜，是計(jì)算科學(xué)爆發(fā)性發(fā)展的階段。人們借助計(jì)算機(jī)模擬復(fù)雜現(xiàn)象。這一階段，人們借助于數(shù)據(jù)模型構(gòu)建、 定量分析方法以及利用計(jì)算機(jī)來分析和解決科學(xué)問題。 采用計(jì)算機(jī)模擬，人們實(shí)現(xiàn)利用圖論建立網(wǎng)絡(luò)的模型、預(yù)測(cè)地震、海嘯和其他自然災(zāi)害等活動(dòng)。這一階段，人們運(yùn)用結(jié)構(gòu)成像與功能成像來認(rèn)識(shí)大腦和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

然而這一階段雖然人們從基因、分子生物、生化、神經(jīng)元電生理、神經(jīng)代謝到激活等諸多領(lǐng)域諸多尺度上進(jìn)行成像，但依然解答不了很多功能到認(rèn)知一系列的問題，沒有把因果、及行為演變過程闡述清楚，于是就有了下一范式的推進(jìn)。

6. 數(shù)據(jù)密集性科學(xué)／第四范式

20世紀(jì)美國(guó)麻省理工學(xué)院出版《21 世紀(jì)的心理學(xué)與腦科學(xué)》，認(rèn)為心理學(xué)已經(jīng)進(jìn)入認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的時(shí)代，該觀點(diǎn)已成為國(guó)際心理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)界的共識(shí)。認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)從關(guān)注大腦神經(jīng)生物活動(dòng)到關(guān)注大腦的高級(jí)認(rèn)知功能；從關(guān)注部分層面到關(guān)注全腦層面，開始關(guān)注腦活動(dòng)與行為的關(guān)系；從動(dòng)態(tài)的發(fā)展觀考察腦結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育，以及學(xué)習(xí)和腦的可塑性；從關(guān)注腦和外在行為到關(guān)注“基因和環(huán)境-腦-行為”。

近年來在反向遺傳學(xué)和同源重組基因編輯技術(shù)飛速發(fā)展下，人們對(duì)病毒示蹤劑的運(yùn)用更加靈活和廣泛。在疫苗株的基礎(chǔ)上，改造病毒基因組，敲除特定毒力基因，插入熒光蛋白等外源基因，獲得低毒力、安全、攜帶標(biāo)示物的重組示蹤工具病毒。

圖7. RV病毒跨單元突觸示蹤技術(shù)設(shè)計(jì)草圖

日本理化學(xué)研究所發(fā)育生物學(xué)中心（RIKEN）開發(fā)了透明腦技術(shù)：利用一種果糖水溶液（SeeDB），浸泡已固定的腦組織或胚胎樣本數(shù)日，研究人員便可以結(jié)合雙光子顯微鏡，觀測(cè)到小鼠腦結(jié)構(gòu)固定標(biāo)本毫米級(jí)的深度。

圖8.新生兒大腦的SeeDB實(shí)驗(yàn)

異曲同工的是，斯坦福采用CLARITY技術(shù)，直接用透明材料替換脂質(zhì)來消除不透明性，結(jié)合神經(jīng)示蹤技術(shù)即可獲得腦組織深處的圖像。除此之外全腦成像（MOST，光片技術(shù)）、電鏡重構(gòu)等現(xiàn)代技術(shù)的開發(fā)運(yùn)用，極大地促進(jìn)腦科學(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展。

2005年5月瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院腦與心理研究所（EPFL）成立了“藍(lán)腦計(jì)劃”，其任務(wù)是利用生物學(xué)數(shù)據(jù)重建和哺乳動(dòng)物大腦模擬（腦模擬）來識(shí)別大腦結(jié)構(gòu)和功能在健康和疾病的基本原則。該計(jì)劃由亨利·馬克拉姆領(lǐng)導(dǎo)，他也是歐洲人腦計(jì)劃的負(fù)責(zé)人，由Felix Schürmann和Sean Hill共同執(zhí)導(dǎo)。他們計(jì)劃使用藍(lán)色基因超級(jí)電腦運(yùn)行Michael Hines的Neuron (軟件)，電腦模擬并不僅是包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，也包括生物過程的真實(shí)神經(jīng)元模型，和一個(gè)經(jīng)驗(yàn)重建模型連接組（connectome）。

圖9.藍(lán)腦計(jì)劃的目標(biāo)是從生物學(xué)角度做詳盡的小鼠大腦數(shù)字化重構(gòu)和模擬，進(jìn)而理解大腦

2012年，滑鐵盧大學(xué)理論神經(jīng)科學(xué)中心的Chris Eliasmith會(huì)同一組神經(jīng)科學(xué)家和軟件工程師聲稱建立了世界上最復(fù)雜的大規(guī)模人類大腦模型仿真。它由250萬個(gè)模擬神經(jīng)元組成，這些神經(jīng)元組織成類似于特定大腦區(qū)域的子系統(tǒng)，例如前額葉皮層，基底神經(jīng)節(jié)和丘腦。運(yùn)行在超級(jí)計(jì)算機(jī)上的模擬大腦具有用于視覺輸入的數(shù)字眼睛，用于繪制響應(yīng)的機(jī)器人手臂，并且可以通過智商測(cè)試的基本要素。

圖10.大腦區(qū)位示意圖

2017年，在“藍(lán)腦計(jì)劃”中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元簇之間存在多達(dá)11個(gè)面向的聯(lián)系。馬克拉姆表示，在一定程度上，我們很難理解大腦，部分是因?yàn)橥ǔＳ糜谘芯烤W(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)方法無法探測(cè)到那么多面向。藍(lán)腦計(jì)劃能夠利用代數(shù)拓?fù)?1對(duì)這些網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行建模。

2018年，“藍(lán)腦計(jì)劃”發(fā)布了首個(gè)數(shù)位3D腦細(xì)胞圖譜，這就像是“從手繪地圖到谷歌地球”，提供了大腦737個(gè)區(qū)域的主要細(xì)胞類型、數(shù)量和位置資訊。

2019年，參與“藍(lán)腦”計(jì)劃的計(jì)算神經(jīng)科學(xué)家伊丹·塞格夫提到整個(gè)老鼠大腦皮層已經(jīng)完成，虛擬腦電圖實(shí)驗(yàn)即將開始。然而這個(gè)模型對(duì)他們當(dāng)時(shí)正在使用的超級(jí)電腦來說過于沉重，因此他們正在探索將每個(gè)神經(jīng)元都表示為一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法。

從21世紀(jì)初至今，我們稱之為數(shù)據(jù)密集型科學(xué)，講究理論、實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)的綜合運(yùn)用，采用大數(shù)據(jù)挖掘模型，實(shí)現(xiàn)高級(jí)數(shù)據(jù)計(jì)算、管理和統(tǒng)計(jì)。在這一階段，認(rèn)知計(jì)算神經(jīng)科學(xué)主要借助于認(rèn)知科學(xué)、計(jì)算神經(jīng)科學(xué)以及人工智能來實(shí)現(xiàn)發(fā)展。在計(jì)算機(jī)理論的概念下，實(shí)現(xiàn)從模型定義、大數(shù)據(jù)挖掘上的推進(jìn)，來拼接人類的腦科學(xué)地圖。

圖11. 基礎(chǔ)模型

圖12. 認(rèn)知計(jì)算神經(jīng)學(xué)所運(yùn)用的不同模型

模型釋疑：

4.1數(shù)據(jù)分析模型，闡述數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，包括基于統(tǒng)計(jì)推斷的相關(guān)關(guān)系、因果關(guān)系；

4.2箱體與指針模型，包括眾多的模型類型，如基礎(chǔ)的word model、oracle model（表征知識(shí)體系）、大腦計(jì)算模型（圖像計(jì)算模型，能模擬視覺通道形成眼睛到大腦的視知覺）、視聽嗅味觸的感覺編碼模型、大腦內(nèi)部轉(zhuǎn)化模型（internal-transformation model）、行為解碼模型（decoding行為）及其他跟神經(jīng)系統(tǒng)高度相關(guān)的模型；

4.3 強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型，神經(jīng)層面的強(qiáng)化模型以及行為層面的強(qiáng)化模型；

4.4 心理物理學(xué)模型，體現(xiàn)外部輸入的變化與內(nèi)部感覺上差異之間的關(guān)系；

4.5 還有其他很多模型。

圖13. 不同模型之間的差異

6. 范式演變總結(jié)

我們可以看出，每一次范式轉(zhuǎn)變中，必然有著工具的改變。更為準(zhǔn)確地說，在我們不斷釋疑的活動(dòng)中，工具的變化帶來了觀測(cè)對(duì)象的尺度變化，產(chǎn)生的模型和范例撼動(dòng)了舊有的科學(xué)范式，從而建立起新范式。

圖14.認(rèn)知革命

工具的變化：機(jī)器模擬——腦功能成像——認(rèn)知科學(xué)/計(jì)算神經(jīng)學(xué)/人工智能

尺度的變化：從1米到10的負(fù)7次方米

范式的變化：從假設(shè)驅(qū)動(dòng)的計(jì)算科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)密集型的eScience

具體認(rèn)知心理學(xué)演變的路徑：

1、心理學(xué)：用實(shí)驗(yàn)來解釋行為學(xué)；最典型的例子就是應(yīng)用實(shí)驗(yàn)來描述行為；

2、認(rèn)知心理學(xué)：用計(jì)算機(jī)模擬認(rèn)知行為，并試圖解釋這些機(jī)制，主要的模型為計(jì)算機(jī)處理模型：輸入、輸出與數(shù)據(jù)加工。比如對(duì)知覺、注意、記憶的解釋等；

3、認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)：用腦成像中的功能成像等一系列技術(shù)工具來還原人的心理活動(dòng)。比如針對(duì)時(shí)序信息的腦電/腦磁采用電極微陣列進(jìn)行監(jiān)測(cè)；針對(duì)空間分布的在離子層面用鈣離子成像、生化層面的神經(jīng)纖維采用彌散張量成像技術(shù)等。主要的模型為計(jì)算機(jī)處理模型。具體的例子包括基于行為游戲化的應(yīng)用，如市場(chǎng)營(yíng)銷、游戲可玩性評(píng)估、神經(jīng)教育學(xué)等。

4、認(rèn)知計(jì)算神經(jīng)科學(xué)：用數(shù)據(jù)工程和人工智能從基因-分子生物-生化層面-神經(jīng)元電生理-神經(jīng)代謝到激活全通量數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算與模型構(gòu)建。

7. 范式搖擺

然而，我們?nèi)匀幻媾R的問題是：模型非常多，差異非常大，如何結(jié)合在一起解決我們的問題？借助于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究或許我們正在引來新的范式。

圖15.網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與腦科學(xué)結(jié)合

網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)科學(xué)：用現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的理論框架和計(jì)算工具來實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦的理解，然而我們并未能對(duì)此作出清晰明確的定義。即使我們可以表達(dá)為搜集的數(shù)據(jù)越來越多，通過人工智能網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的挖掘，更持續(xù)、全面地輸出。

圖16. 中國(guó)的彩巢計(jì)劃圖示

圖17. 范式演變圖像示意

在此之前，仍有三個(gè)問題需要回答：

1. 神經(jīng)元水平的過程如何引起大尺度的涌現(xiàn)、腦系統(tǒng)、全腦的結(jié)構(gòu)和功能。

2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中這些相互連接的模式如何驅(qū)動(dòng)行為模式并與之相互作用：感知和行動(dòng)是如何相互聯(lián)系的，大腦與環(huán)境的相互作用如何影響認(rèn)知。

3. 所有這些層次的研究如何幫助我們理解社會(huì)人之間的相互作用，從而產(chǎn)生生態(tài)、經(jīng)濟(jì)和文化。

I would rather have questions that can't be answered than answers which can't be questioned。

參考文獻(xiàn)

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2. 蓋倫，維基百科，

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5. 看見神經(jīng)：從卡哈爾到現(xiàn)代神經(jīng)解剖學(xué)，財(cái)新

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7. 藍(lán)腦計(jì)劃，https://www.epfl.ch/research/domains/bluebrain/

8. 彩巢計(jì)劃 ,中國(guó)科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)

9. Jim Grey,A Transformed Scientific Method

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原標(biāo)題：《從經(jīng)驗(yàn)到理論、從數(shù)據(jù)到網(wǎng)絡(luò)——腦科學(xué)研究的四次范式轉(zhuǎn)移》

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