原創(chuàng) 李娜 金文婷等 SIFIC感染官微

作者：李娜 金文婷 馬玉燕

審閱：胡必杰 潘玨

一、病史簡(jiǎn)介

女性，13歲，廣西人，學(xué)生，2020-07-30入中山醫(yī)院感染病科

主訴：反復(fù)腰骶部疼痛8月余

現(xiàn)病史：

2019年11月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰骶部疼痛，呈持續(xù)性，彎腰困難，無(wú)發(fā)熱，未予重視，癥狀持續(xù)3-4周后自行好轉(zhuǎn)。

2020年4月中旬再次出現(xiàn)腰骶部疼痛，癥狀及性質(zhì)同前，伴發(fā)熱，Tmax 39.6℃，發(fā)熱時(shí)疼痛明顯，不能耐受。2020-04-16就診當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院，查：WBC 7.98×109/L，N 44.4%，ESR 48mm/H，CRP 12.83mg/L。腰椎MRI報(bào)告：S1骨質(zhì)破壞并周圍囊性腫塊，慢性骨感染并周圍膿腫形成？腫瘤性病變？腰椎CT報(bào)告：S1椎體感染性病變并周圍膿腫形成。

2020-04-27 于廣西某三甲醫(yī)院行“全麻下脊柱結(jié)核病灶清除術(shù)+腸粘連松解術(shù)”。術(shù)中膿液涂片找抗酸桿菌（+），術(shù)后病理示：纖維結(jié)締組織內(nèi)見炎細(xì)胞反應(yīng)，組織擠壓嚴(yán)重，六胺銀、PAS及抗酸染色均陰性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予利福平+異煙肼+乙胺丁醇抗結(jié)核治療，服藥1周后出現(xiàn)輕度肝損，調(diào)整方案為利福噴丁+吡嗪酰胺。術(shù)后患者未再發(fā)熱，腰痛明顯好轉(zhuǎn)。

2020-05-24 復(fù)查腰椎MRI示S1椎體前膿腫病灶較前縮小。

2020-06-09 術(shù)中膿液培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)（04-27送檢）：非結(jié)核分枝桿菌（+），結(jié)核分枝桿菌（-）。06-18 予調(diào)整抗感染方案為：利福平+乙胺丁醇+頭孢西?。ü?0天），06-29 調(diào)整方案為口服克拉霉素+利福平+乙胺丁醇。

2020-07-28 至我院就診，門診查T-SPOT.TB A/B 0/0。為進(jìn)一步診治收住我科。

病程中，患者精神、睡眠、胃納尚可，大小便無(wú)殊，體重?zé)o明顯變化。

既往史及個(gè)人史：2018年因車禍致顱腦外傷，CT示“少量腦出血”(具體不詳)，當(dāng)時(shí)未做腰穿及其他有創(chuàng)操作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院保守治療后痊愈。無(wú)針灸史。

二、入院檢查（2020-07-30）

體格檢查

T 36.8℃，P 88次/分，R 20次/分， BP 100/58mmHg

查體：神清，精神可，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛或反跳痛。雙下肢無(wú)水腫。四肢脊柱無(wú)明顯畸形，活動(dòng)度可。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)：WBC 6.21×109/L，N 43.4%，L 43.6%，Hb 137g/L，PLT 372×109/L。

尿常規(guī)：蛋白±，隱血±。糞常規(guī)+隱血：陰性。

炎癥標(biāo)志物：hsCRP 1mg/L，ESR 21mm/H，PCT 0.02ng/mL。

肝腎功能、電解質(zhì)、出凝血功能均正常范圍。

免疫球蛋白+補(bǔ)體全套：均正常。免疫固定電泳：陰性。

自身抗體：均陰性。

腫瘤標(biāo)志物：NSE 20.0ng/mL，胃泌素釋放肽前體 68.1pg/mL，余腫瘤標(biāo)志物正常。

甲狀腺功能：TSH 6.860uIU/mL，T3、T4、FT3、FT4正常。

細(xì)胞因子：IL-1β 18.8pg/mL，余細(xì)胞因子均在正常范圍。

細(xì)胞免疫功能正常：CD4/CD8 1.2，CD4 987cells/uL。

輔助檢查

心電圖：正常。

心超：正常。

胸部CT：正常。

三、臨床分析

病史特點(diǎn)：青少年女性，反復(fù)腰骶部痛8月余，病程中有發(fā)熱，CRP及ESR輕度升高，PCT正常，影像學(xué)示腰骶椎骨感染性病變并周圍膿腫形成，外院骨ECT檢查示多部位骨代謝活躍；術(shù)中標(biāo)本涂片找抗酸桿菌陽(yáng)性，后培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)為非結(jié)核分枝桿菌。疾病診斷和鑒別診斷考慮如下：

結(jié)核分枝桿菌感染：我國(guó)是結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，肺外結(jié)核中，骨結(jié)核尤其是椎體結(jié)核相對(duì)多見。本患者病變部位為腰骶椎體及周圍組織，表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、冷膿腫形成，術(shù)中膿液標(biāo)本找抗酸桿菌陽(yáng)性，可符合骨結(jié)核感染的表現(xiàn)。但外院結(jié)核培養(yǎng)為非結(jié)核分枝桿菌（Nontuberculous Mycobacteria, NTM），雖然分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性后膠體金檢測(cè)MPB64抗原存在假陰性可能，但我院查T-SPOT.TB陰性，結(jié)核分枝桿菌感染證據(jù)不足。有條件應(yīng)再獲取病灶部位的標(biāo)本（膿液、周圍軟組織、甚至骨組織）送檢病理、涂片找抗酸桿菌、微生物培養(yǎng)、Xpert MTB/RIF、病原宏基因二代測(cè)序（metgenomic Next-Generation Sequencing, mNGS）檢查以明確或排除診斷。

非結(jié)核分枝桿菌(NTM)感染：患者T-SPOT.TB陰性，外院手術(shù)獲取標(biāo)本涂片抗酸桿菌陽(yáng)性，培養(yǎng)結(jié)果為NTM，似乎診斷明確。但此部位的NTM感染較罕見，且患者并無(wú)免疫抑制基礎(chǔ)，無(wú)播散性感染證據(jù)。應(yīng)完善細(xì)胞免疫功能評(píng)估患者免疫狀態(tài)，有條件應(yīng)再獲取病灶部位標(biāo)本反復(fù)進(jìn)行微生物培養(yǎng)，并完善菌種鑒定及藥敏檢測(cè)。

其他病原體：青少年女性出現(xiàn)腰骶椎體及周圍組織感染、盆腔膿腫，需考慮常見病原體如金黃色葡萄球菌，以及腸道革蘭陰性桿菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌等感染。但本患者為慢性病程，且起病前并無(wú)局部外傷、手術(shù)、穿刺史，亦無(wú)膿毒血癥的表現(xiàn)，外院術(shù)中膿液也未培養(yǎng)出普通細(xì)菌，因此上述病原體引起的血源性播散、或有創(chuàng)操作導(dǎo)致的外源性感染可能性不大。此外，影像學(xué)未見病灶累及子宮及附件，暫不考慮考慮婦科疾病導(dǎo)致可能。外院術(shù)中見腸粘連，不除外腸道菌群易位導(dǎo)致感染的可能，但病程中并無(wú)腹痛、腹瀉等不適。可獲取病灶部位標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)、mNGS檢測(cè)以明確或排除診斷。

四、進(jìn)一步檢查、診治過程和治療反應(yīng)

2020-08-03 行腰椎、骶骨增強(qiáng)MRI：L5-S1椎間盤、L5及S1感染伴骶前冷膿腫形成（較2020-05-24外院片病灶范圍擴(kuò)大）。

08-04 起予阿奇霉素0.25g qd+利福布汀0.3g qd+乙胺丁醇0.75g qd+阿米卡星0.4g qd 抗NTM治療。

08-05 多學(xué)科聯(lián)合門診（MDT）考慮：目前腰骶部感染經(jīng)驗(yàn)性藥物治療效果不佳，可考慮行手術(shù)治療，但因膿腫位置較深， 且與鄰近臟器有粘連，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大（如出血、膿腫破裂、繼發(fā)感染等），反復(fù)與患者家屬溝通，獲知情理解，擬行手術(shù)獲取深部標(biāo)本以助進(jìn)一步診治。

08-09 患者出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax 39.4℃， 08-10查：WBC 2.8×109/L， N 56.4%。予停用利福布汀，遂轉(zhuǎn)入骨科病房。

08-11 全麻下行前路L5-S1椎間隙及骶前膿腫病灶清除術(shù)，術(shù)中見L5/S1椎間隙前方前縱韌帶下骶前膿腫，穿刺抽出約15mL稀薄米黃膿液，予切開膿腫壁約2cm探查，見膿腔向上通入L5、S1椎間隙及L5椎體，向下通入盆腔。予清除膿液、刮除膿腫壁膿苔，沖洗后放置引流。術(shù)后患者體溫正常。

08-11 骶前膿液Xpert MTB/RIF：陰性。

08-13 骶前膿液分枝桿菌菌種鑒定基因檢測(cè)結(jié)果：膿腫分枝桿菌。

08-14 轉(zhuǎn)回感染病科，予調(diào)整針對(duì)膿腫分枝桿菌的抗感染方案：阿奇霉素0.25g qd+多西環(huán)素0.1g q12h+頭孢美唑2g q8h+阿米卡星0.6g qd。

08-15 骶前膿液mNGS結(jié)果：檢出膿腫分枝桿菌核酸序列，種嚴(yán)格序列數(shù)2條。

08-17 患者體溫升至38.3℃，訴傷口引流處及腰骶尾部疼痛，復(fù)查WBC 9.77×109/L，N 68.5%；hsCRP 16.3mg/L，ESR 52mm/H。

08-18 復(fù)查盆腔增強(qiáng)MRI：L5-S2椎體及相應(yīng)椎間隙、骶前及盆腔、右側(cè)髂窩感染伴冷膿腫形成，較08-03片稍縮小。

08-19 骶前膿液分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：分枝桿菌屬1+。

08-21 手術(shù)病理結(jié)果回報(bào)：（L5-S1椎間隙及骶前膿腫）肉芽腫性病變伴壞死，部分區(qū)可見大量急慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。特殊染色未查見明確陽(yáng)性病原體，結(jié)核不能完全除外。

08-25 起加用利奈唑胺0.6g po q12h抗感染。08-27 復(fù)查炎癥標(biāo)志物降至正常。

08-28 出院，回當(dāng)?shù)乩^續(xù)抗感染方案為：阿奇霉素0.25g qd+多西環(huán)素0.1g q12h+利奈唑胺0.6g q12h（09-01起減量為0.6g qd）+阿米卡星0.6g ivgtt qd。

出院后隨訪

09-04 抗IFN-γ自身抗體檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：陰性。

09-16 （骶前膿液）膿腫NTM菌株藥敏結(jié)果回報(bào)。

第二次住院（2020.9.23-2020.10.13）

09-23 第二次住院，查炎癥標(biāo)志物正常， WBC 5.92×109/L，N 34.2%；ESR 17mm/H，hsCRP<0.3mg/L，PCT 0.02ng/mL；肝腎功能無(wú)殊；細(xì)胞免疫功能正常。依據(jù)藥敏結(jié)果予停利奈唑胺。

09-24 腰椎MRI平掃、盆腔增強(qiáng)MRI：L5-S1椎體及相應(yīng)椎間隙、骶前及盆腔膿腫病灶（約30mm-40mm），較2020-08-18片病灶范圍縮小。

09-28 起調(diào)整抗感染方案為：阿奇霉素0.25g qd+頭孢美唑2g q8h+阿米卡星0.6g qd+替加環(huán)素50mg q12h抗感染治療。患者使用替加環(huán)素后反復(fù)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適，考慮不耐受，于09-29停用。

10-11 復(fù)測(cè)膿腫NTM藥敏結(jié)果回報(bào)，與09-16基本相仿。繼續(xù)抗感染方案：阿奇霉素0.25g qd+頭孢美唑2g q8h+阿米卡星0.6g qd。期間隨訪炎癥標(biāo)志物正常、肝腎功能無(wú)殊。

10-13 出院，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，因當(dāng)?shù)責(zé)o頭孢美唑，暫調(diào)整方案為阿奇霉素+頭孢西丁+阿米卡星。

第三次住院（2020.12.10-）

12-10 第三次住院，查WBC 6.67×109/L，N 39.1%，ESR 32mm/H，hsCRP<0.3mg/L，PCT 0.04ng/ml；肝腎功能無(wú)殊；細(xì)胞免疫功能正常。

12-10 腰椎平掃、盆腔增強(qiáng)MRI：L5-S1感染伴骶前膿腫綜合治療后改變（大小約28mm×15mm），較2020-09-24前片略改善。

目前繼續(xù)阿奇霉素0.25g qd+頭孢美唑2g q8h+阿米卡星0.6g qd抗NTM治療中……

五、最后診斷與診斷依據(jù)

最終診斷

肺外NTM?。ㄑ?、骶椎、盆腔）：膿腫分枝桿菌感染引起

診斷依據(jù)

患者少女，以腰骶痛起病，病程中有發(fā)熱，無(wú)盜汗、咳嗽、咳痰、體重減輕，炎癥指標(biāo)ESR、CRP輕度升高，T-SPOT.TB陰性。影像學(xué)顯示：腰骶椎體感染及骶前、盆腔膿腫病灶。外院術(shù)中膿液涂片找抗酸桿菌陽(yáng)性，培養(yǎng)為非結(jié)核分枝桿菌。我院再次清創(chuàng)術(shù)，術(shù)后病理示肉芽腫性病變伴壞死，術(shù)中的膿液送分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，菌種鑒定為膿腫分枝桿菌，膿液mNGS也檢出膿腫分枝桿菌核酸序列，予以抗膿腫分枝桿菌治療后，椎體及盆腔病灶逐漸吸收，故考慮由膿腫分枝桿菌感染引起的肺外NTM病（累及腰椎、骶椎、盆腔）診斷明確。

六、經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）感染最常見的臨床表現(xiàn)是肺部疾病，但仍有約10%的患者表現(xiàn)為肺外疾病，統(tǒng)稱為肺外NTM?。‥xtrapulmonary NTM disease），常見類型為NTM淋巴結(jié)病、NTM皮膚病、軟組織和/或骨骼感染，免疫功能低下者可表現(xiàn)為播散性NTM感染。肺外NTM病常通過呼吸道、胃腸道、創(chuàng)傷或侵入性手術(shù)直接接種的方式感染。骨和骨髓NTM感染以海分枝桿菌和鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群多見，其次為膿腫、偶發(fā)、龜和堪薩斯分枝桿菌。本例患者病灶集中在腰骶椎，骶前及盆腔冷膿腫形成，肺部未見病灶，外院及我院手術(shù)標(biāo)本均培養(yǎng)出分枝桿菌，菌種鑒定為膿腫分枝桿菌，病原二代測(cè)序（mNGS）也檢出膿腫分枝桿菌，結(jié)合我院手術(shù)病理為肉芽腫性病變伴壞死，肺外NTM病（累及腰椎、骶骨、盆腔）診斷明確。

因?yàn)榉菍？漆t(yī)生對(duì)NTM病認(rèn)識(shí)不足、有時(shí)病變部位難以取到病理標(biāo)本、缺乏NTM相關(guān)細(xì)菌學(xué)等實(shí)驗(yàn)室診斷設(shè)備和技術(shù)等原因，往往延誤 NTM 病的診斷，有時(shí)甚至長(zhǎng)期誤診為結(jié)核病等。該患者外院第一次手術(shù)標(biāo)本涂片找抗酸桿菌陽(yáng)性，經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療效果不佳。后來(lái)得到培養(yǎng)結(jié)果提示NTM，但因NTM不同菌種之間藥敏譜相差較大，且國(guó)內(nèi)目前無(wú)法常規(guī)開展NTM菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)，故經(jīng)驗(yàn)性選擇克拉霉素+利福平+乙胺丁醇病灶仍持續(xù)進(jìn)展。患者入我院時(shí)影像學(xué)檢查提示病灶較外院明顯增大增多，內(nèi)科治療無(wú)效，是否外科手術(shù)治療？此時(shí)病原學(xué)診斷更為重要，但病灶部位較深，且受骨骼及腸道的影響，介入超聲的方式獲取標(biāo)本較困難，經(jīng)多學(xué)科MDT討論后考慮行手術(shù)治療，由于患者較年輕，病灶位置深，囊壁薄，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)中根據(jù)情況僅進(jìn)行了膿腫病灶清除及置管引流，但術(shù)中獲取的標(biāo)本為后續(xù)病原學(xué)診斷、獲取藥敏信息及病理診斷奠定了基礎(chǔ)。

膿腫NTM有3個(gè)亞種，膿腫亞種、bolletii亞種和馬賽亞種，針對(duì)亞種的最佳治療方案尚未形成專家共識(shí)，專家對(duì)判斷敏感或耐藥的MIC閾值也尚未達(dá)成一致。具有可靠活性的口服藥物為氯法齊明，其他可能有活性的口服藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類、環(huán)丙沙星、莫西沙星和利奈唑胺，通常有體外活性的胃腸外藥物有阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南、美羅培南和替加環(huán)素。

膿腫NTM的膿腫亞種和bolletii亞種含有可誘導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因erm，盡管體外藥敏試驗(yàn)顯示大環(huán)內(nèi)酯類有活性（如克拉霉素在初始體外藥敏試驗(yàn)中可達(dá)100%），但其在體內(nèi)可能沒有活性，應(yīng)在含克拉霉素的培養(yǎng)基延時(shí)培養(yǎng)（如14d）前后，檢測(cè)克拉霉素MIC值，以確定分離株是否含有活性erm基因。一項(xiàng)針對(duì)膿腫NTM分離株的研究指出，與阿奇霉素相比，克拉霉素誘導(dǎo)的erm表達(dá)水平更高，因此，阿奇霉素可能對(duì)膿腫NTM感染更有效。所以患者在入我院時(shí)，即將方案中的克拉霉素改為阿奇霉素，后期我們的藥敏實(shí)驗(yàn)也證實(shí)該患者的膿腫NTM菌株確實(shí)誘導(dǎo)克拉霉素耐藥。膿腫NTM在所有分枝桿菌中對(duì)利奈唑胺耐藥率最高，敏感性僅為約23%，但因患者未滿18周歲，暫不能予氟喹諾酮類治療（且后期藥敏也證實(shí)該患者的膿腫NTM菌株對(duì)氟喹諾酮類耐藥），可選擇藥物不多，故在藥敏結(jié)果出來(lái)前也予加用了利奈唑胺，后期藥敏證實(shí)耐藥后即停。大多數(shù)膿腫NTM對(duì)多西環(huán)素耐藥，而替加環(huán)素普遍對(duì)膿腫亞種MIC值較低，但與臨床療效的關(guān)系尚不明，該患者雖替加環(huán)素敏感，但因不能耐受也不能使用。最終依據(jù)2次藥敏結(jié)果制定了方案，患者的病灶逐步吸收，也證實(shí)了藥敏對(duì)指導(dǎo)NTM治療的重要性，但應(yīng)注意的是有研究提示很多NTM體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效無(wú)關(guān)，因此臨床醫(yī)生在使用這些數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)了解藥敏試驗(yàn)的局限性。

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