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生命科學(xué) Life science

2020年1月31日，Cell Press新型冠狀病毒資源中心正式開(kāi)放。您可以在該資源中心頁(yè)面上查找到COVID-19相關(guān)論文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已發(fā)表的有關(guān)疫情和病毒的論文。網(wǎng)站正在不斷更新中，所有內(nèi)容都可以免費(fèi)閱讀。最新在中心上線的是發(fā)表在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Immunity上的綜述，名為”T Cell Memory: Understanding COVID-19”。隨著SARS-CoV-2大流行的進(jìn)一步擴(kuò)大，越來(lái)越多的注意力集中在建立針對(duì)這種冠狀病毒及其引起的疾病COVID-19的天然免疫和疫苗誘導(dǎo)的免疫。來(lái)自明尼蘇達(dá)大學(xué)的科學(xué)家們向我們解釋了T細(xì)胞記憶的基本特征及其對(duì)SARS-CoV-2有效免疫的潛在相關(guān)性。

1. T細(xì)胞記憶的基本概念

T細(xì)胞是細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的（體液）免疫的重要調(diào)節(jié)劑。通過(guò)細(xì)胞表面受體CD4和CD8的表達(dá)可區(qū)分常規(guī)T細(xì)胞，它們使用克隆可變的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別病原體蛋白質(zhì)中與主要組織相容性復(fù)合物（MHC）相關(guān)的的抗原分子（表現(xiàn)為肽片段的形式，在人類中名為HLA）。這導(dǎo)致T細(xì)胞分化為一系列組織生物侵入細(xì)胞的特異性效應(yīng)細(xì)胞（表1）。不同類型的病原體需要不同的免疫效應(yīng)細(xì)胞類型加以控制。在病毒感染的情況下，通常會(huì)產(chǎn)生“濾泡輔助”CD4 + T（Tfh）細(xì)胞，該細(xì)胞誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生能夠中和病原體的高親和力抗體，以及可殺傷病原體感染細(xì)胞的溶細(xì)胞CD8 + T細(xì)胞。免疫前的“初始”（或“幼稚”）T細(xì)胞群體具有克隆多樣性，這意味著，很少有細(xì)胞攜帶能夠識(shí)別新型病原體的TCR，例如新冠病毒（SARS-CoV-2）。在有效的免疫應(yīng)答中，這些特異性T細(xì)胞群體會(huì)急劇增多并分化，表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)男?yīng)細(xì)胞功能，從而清除病原體。這往往表現(xiàn)為效應(yīng)細(xì)胞的大量損失，但各種類型的持久性“記憶”T細(xì)胞（表1）也增加了，且得到了保留，如果個(gè)體再次受到相同病原體的感染，這些T細(xì)胞就能有效地進(jìn)行部署（圖1A）。由于有效的免疫記憶可以持續(xù)數(shù)十年，并且伴隨著免疫應(yīng)答反應(yīng)的增強(qiáng)和病原體清除的加快，因此產(chǎn)生強(qiáng)大持久的T細(xì)胞和B細(xì)胞記憶是疫苗研發(fā)的主要目標(biāo)，為此，許多靶向新冠病毒的疫苗目前已經(jīng)入人體試驗(yàn)階段。

▲表1 各種類型的持久性“記憶”T細(xì)胞。

▲圖1 原發(fā)性免疫反應(yīng)及其對(duì)記憶發(fā)育的影響。

無(wú)論是因?yàn)樽匀桓腥具€是接種疫苗而產(chǎn)生的記憶T細(xì)胞都與幼稚T細(xì)胞有所不同，這在再次應(yīng)答期間（即有機(jī)體第二次遇到病原體時(shí)）十分顯著。從總體上講，這些特征導(dǎo)致再次應(yīng)答反應(yīng)在數(shù)量和質(zhì)量上與幼稚T細(xì)胞的主要反應(yīng)不同。記憶T細(xì)胞反應(yīng)的特征包括：（1）通過(guò)TCR特異性識(shí)別源于病原體的抗原，增加與病原體反應(yīng)的記憶T細(xì)胞庫(kù)；（2）對(duì)感染的反應(yīng)更加迅速和強(qiáng)大；（3）進(jìn)行基因預(yù)重組以生成一組“特別定制的”效應(yīng)細(xì)胞類型，從而優(yōu)化細(xì)胞對(duì)病原體的抵抗力，其中包括可幫助增強(qiáng)體液免疫的Tfh反應(yīng)；（4）屏障組織中存在記憶T細(xì)胞，這是一種可用于快速檢測(cè)和控制感染的手段。最后一個(gè)特點(diǎn)是駐留在非淋巴組織（包括肺部）中的常駐記憶T細(xì)胞（Trm）占大多數(shù)，并且這些細(xì)胞不與循環(huán)中的T細(xì)胞亞群進(jìn)行交換。實(shí)際結(jié)果是，這一十分重要的細(xì)胞群并不存在于血液中，但血液是我們?cè)谌祟愔凶畛１O(jiān)測(cè)的組織，這使得對(duì)Trm產(chǎn)生和持久性的評(píng)估變得復(fù)雜。

為了產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)強(qiáng)大記憶反應(yīng)的記憶T細(xì)胞，主要的基礎(chǔ)反應(yīng)必須能夠有效安全地清除病原體，從而讓記憶T細(xì)胞祖細(xì)胞分化為完全形成的記憶細(xì)胞亞群。T細(xì)胞池中的高親和力幼稚T細(xì)胞能夠識(shí)別源于病原體的肽是T細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大免疫反應(yīng)的先決條件之一。隨著個(gè)體年齡的增長(zhǎng)，胸腺中T細(xì)胞輸出量會(huì)減少；并且，幼稚T細(xì)胞也會(huì)由于免疫激活或損耗而隨時(shí)間流失，因此幼稚T細(xì)胞池也會(huì)減少，這可能不利于老年人對(duì)新型病原體的反應(yīng)。假設(shè)存在高質(zhì)量的初始T細(xì)胞池，這些細(xì)胞在激活過(guò)程中還必須接收適當(dāng)?shù)男盘?hào)，從而產(chǎn)生成功的效應(yīng)反應(yīng)來(lái)控制感染，同時(shí)產(chǎn)生記憶祖細(xì)胞以應(yīng)對(duì)未來(lái)潛在的再次感染。這些信號(hào)包括可溶性因子，例如細(xì)胞因子和細(xì)胞間的相互作用，包括與向初始T細(xì)胞呈遞病原體抗原和共刺激/抑制性配體的樹(shù)突狀細(xì)胞，以及輔助CD8 + T細(xì)胞的CD4 + T細(xì)胞。如果無(wú)法恰到好處地滿足這些要求中的任何一個(gè)，那么基礎(chǔ)反應(yīng)就可能無(wú)效或發(fā)生過(guò)度反應(yīng)，從而導(dǎo)致宿主發(fā)生病變和/或不利于免疫記憶的形成。如果慢性感染無(wú)法治愈，從而導(dǎo)致無(wú)效的免疫啟動(dòng)反應(yīng)或“疲憊”T細(xì)胞生成（圖1B），隨著時(shí)間的流逝，即便宿主存活了下來(lái)，這些T細(xì)胞群體也很可能丟失或進(jìn)入永久性的功能障礙狀態(tài)。在另一個(gè)極端狀態(tài)中，T細(xì)胞反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)入危險(xiǎn)的過(guò)激狀態(tài)，導(dǎo)致過(guò)度的組織損傷和/或危及生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴，這些反應(yīng)統(tǒng)稱為免疫病理（圖1C）。這可能會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)持續(xù)的全身性變化，從而改變未來(lái)的免疫反應(yīng)，包括記憶細(xì)胞的發(fā)育及其對(duì)病原體再次攻擊的反應(yīng)。

最后一種可能性是，每個(gè)機(jī)體“經(jīng)歷”過(guò)的微生物并不相同，這意味著在感染之前，人們并非處于免疫學(xué)上的“干凈狀態(tài)”。例如，對(duì)一種病原體作出反應(yīng)而產(chǎn)生的記憶T細(xì)胞可能與另一種具有高度相似的病原體抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。因此對(duì)“新型”病原體的反應(yīng)涉及重新激活既已存在的記憶T細(xì)胞（圖2），因此與其他情況不同。這可能會(huì)導(dǎo)致各種結(jié)果，例如與從頭響應(yīng)相比更強(qiáng)的感染控制，后文將會(huì)討論這一點(diǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，所有這些記憶T細(xì)胞產(chǎn)生和反應(yīng)的模式都可能在經(jīng)歷新冠病毒自然感染的患者中發(fā)生，這說(shuō)明天然免疫力在抗擊新冠肺炎中的作用，也為正處于研發(fā)過(guò)程中的疫苗提供了啟示。

▲圖2 對(duì)病毒的異源免疫。

2. 有效T細(xì)胞記憶的產(chǎn)生及其重要性

針對(duì)病毒病原體的保護(hù)性原代T細(xì)胞反應(yīng)需要募集和活化具有抗原特異性的幼稚CD4 +和CD8 + T細(xì)胞，還需要快速的細(xì)胞群擴(kuò)增以及分化成合適的效應(yīng)細(xì)胞類型以介導(dǎo)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。對(duì)于新冠病毒，CD4 +和CD8 + T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素（IFN）-g（通常稱為“1型”免疫應(yīng)答），CD4 + Tfh細(xì)胞可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生有效的病毒中和抗體，以及能夠殺傷感染細(xì)胞的溶細(xì)胞CD8 + T細(xì)胞（具有保護(hù)作用）。

許多研究已在患者血樣中追蹤到新冠期間的T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)，從而可以識(shí)別新冠患者或疫苗接種者中SARS-CoV-2特異的1型CD4 +和CD8 + T細(xì)胞反應(yīng)以及SARS-CoV-2特異的中和抗體（DiPiazza et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020; Ry- dyznski Moderbacher et al., 2020; Ripperger et al., 2020；Krammer, 2020）。越來(lái)越多結(jié)果相似的研究正在涌現(xiàn)，表明新冠病毒感染產(chǎn)生了SARS-CoV-2特異性記憶T細(xì)胞（Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020）。但是，我們尚不清楚對(duì)血液的分析如何反映功能性T細(xì)胞記憶的狀態(tài)。此外，CD4 + 和CD8 + Trm本身就不能通過(guò)血液樣本進(jìn)行評(píng)估，但這些細(xì)胞對(duì)一線免疫反應(yīng)至關(guān)重要，能夠控制同一病原體的再次感染。因此，從新冠病毒感染中恢復(fù)或接種了疫苗的人的臨床血樣可能無(wú)法為我們?nèi)嬖u(píng)估功能相關(guān)的T細(xì)胞記憶提供幫助?，F(xiàn)在已有研究開(kāi)始探索在主動(dòng)接種疫苗后促進(jìn)特異性記憶T細(xì)胞亞群生成的方法。例如，提高免疫后產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子或許能促進(jìn)所需組織中Trm的生成（Iwasaki, 2016），改變接種疫苗的途徑也可能會(huì)極大地影響保護(hù)性T細(xì)胞記憶的產(chǎn)生（Behar and Sassetti, 2020）。目前尚不清楚這種操作能否提高疫苗的效力。

但是，為什么我們要在新冠肺炎大流行的背景下關(guān)注T細(xì)胞記憶呢？目前對(duì)新冠病毒自然感染和候選疫苗反應(yīng)的研究主要集中于產(chǎn)生高親和力的中和抗體。長(zhǎng)壽漿細(xì)胞一旦產(chǎn)生，就有可能在明顯不存在抗原或特異性T細(xì)胞的情況下產(chǎn)生數(shù)十年抗體。通過(guò)中和抗體的被動(dòng)轉(zhuǎn)移來(lái)降低病毒載量是目前臨床試驗(yàn)中有希望的治療方法。鑒于這種抗體反應(yīng)的存在，在針對(duì)新冠病毒的保護(hù)性免疫中，T細(xì)胞記憶是否真正重要是一個(gè)值得探究的問(wèn)題。

有兩個(gè)情境突出了有效T細(xì)胞記憶的重要性。其一是，中和抗體的產(chǎn)生或持久性不足會(huì)限制針對(duì)新冠病毒感染或疫苗的血清學(xué)免疫的有效性和持續(xù)時(shí)間。這不是一個(gè)沒(méi)有根據(jù)的假設(shè)性問(wèn)題，對(duì)從SARS中康復(fù)的患者進(jìn)行的長(zhǎng)期研究表明，抗SARS的T細(xì)胞壽命很長(zhǎng)，盡管幾十年后抗SARS的循環(huán)記憶B細(xì)胞和抗體在大多數(shù)個(gè)體中都低于檢測(cè)極限（Le Bert et al., 2020）。從SARS-CoV-2中恢復(fù)的患者可在幾個(gè)月內(nèi)顯示出穩(wěn)定的血清抗體（Ripperger et al., 2020），但新興證據(jù)表明，重度新冠肺炎可能會(huì)削弱強(qiáng)效長(zhǎng)壽抗體應(yīng)答的產(chǎn)生，但在有癥狀和無(wú)癥狀的感染者中建立了細(xì)胞記憶（Canete and Vinuesa，2020）。T細(xì)胞可以在免疫記憶建立時(shí)提供另一個(gè)方向。

在第二種情境中，無(wú)論初始SARS-CoV-2應(yīng)答的效力如何，任何病毒突變或獨(dú)特但親緣關(guān)系較近的病毒株的出現(xiàn)都可能會(huì)限制中和抗體的效力。此外，雖然希望針對(duì)SARS-CoV-2的保護(hù)性免疫能夠阻止初始感染，從而避免癥狀性疾病和病毒脫落，但針對(duì)SARS-CoV-2的記憶反應(yīng)也可能改善癥狀性疾病或限制病毒脫落（不過(guò)兩種情況無(wú)法同時(shí)出現(xiàn)）。例如，肺部強(qiáng)大的Trm反應(yīng)可以限制感染，通過(guò)避免全身性免疫反應(yīng)的同時(shí)允許病毒（可能從如鼻腔等粘膜表面）排出，從而減輕臨床癥狀。這種情境可能會(huì)對(duì)非重癥人群造成有害影響。另一方面，新冠病毒再次感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的局部和全身反應(yīng)如果過(guò)于強(qiáng)大，雖然可以幫助迅速清除病毒，但會(huì)相應(yīng)地導(dǎo)致免疫病理。盡管我們堅(jiān)信新冠病毒自然感染或接種疫苗后的免疫記憶反應(yīng)是有益的，但這些例子也說(shuō)明了我們有必要深刻理解免疫保護(hù)的相關(guān)因素及其益處。

3. 預(yù)先存在的T細(xì)胞記憶對(duì)抗擊新冠病毒的意義

到目前為止，我們的討論都集中在新冠病毒感染或接種疫苗后的T細(xì)胞記憶上，但有幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了在未接觸過(guò)SARS-CoV-2的個(gè)體中存在SARS-CoV-2蛋白反應(yīng)性CD4 +和CD8 + T細(xì)胞。其中一些可能是交叉反應(yīng)性記憶T細(xì)胞，是先前其他冠狀病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的（DiPiazza et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020; Lipsitch et al., 2020）。對(duì)于SARS-CoV-2感染，目前無(wú)法確定這些看似交叉反應(yīng)的記憶T細(xì)胞究竟是有益的、病理性的，還是無(wú)關(guān)的，這引起了很多猜測(cè)（圖2）（Lipsitch et al., 2020）。盡管T細(xì)胞反應(yīng)特異性很強(qiáng)，但它們能夠識(shí)別多種病毒都存在的短肽，這意味著不同病原體之間的交叉反應(yīng)并不少見(jiàn)，這也引起了所謂的“異源免疫”（Welsh and Selin, 2002）。如前所述，預(yù)先存在的T細(xì)胞記憶可促進(jìn)對(duì)SARS-CoV-2感染/疫苗更快速的反應(yīng)并促進(jìn)中和抗體的產(chǎn)生，使攜帶這種交叉反應(yīng)性細(xì)胞的個(gè)體受益（圖2A）。雖然我們認(rèn)為這是最可能的關(guān)聯(lián)，但值得注意的是，在某些情況下，異源記憶反應(yīng)是無(wú)效的，甚至還會(huì)產(chǎn)生消極的后果，例如病原體控制機(jī)制受損和/或免疫病理等（圖2B）（Welsh and Selin, 2002）。目前我們尚不清楚SARS-CoV-2與其他冠狀病毒之間的記憶T細(xì)胞交叉反應(yīng)，但毫無(wú)疑問(wèn)的是，這將成為大量研究的主題。

4. 針對(duì)新冠病毒的反應(yīng)變化如何影響T細(xì)胞記憶

在人群中，新冠肺炎的疾病病程有長(zhǎng)有短，從無(wú)癥狀和/或輕度感染到威脅生命的疾病，臨床表現(xiàn)也十分廣泛。在大流行的早期，高齡明顯是重癥疾病的顯著危險(xiǎn)因素（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。新冠的這些特點(diǎn)引發(fā)了人們的擔(dān)憂——免疫記憶的發(fā)展是否會(huì)根據(jù)個(gè)體的年齡或疾病嚴(yán)重程度發(fā)生變化。如前所述，老年人的幼稚T細(xì)胞庫(kù)縮小，這可能會(huì)削弱對(duì)新型病原體的反應(yīng)（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。但是，尚不清楚在自然感染或接種疫苗后的老年人中，針對(duì)新冠病毒的T細(xì)胞記憶是否廣泛受損。在老年人群中成功接種疫苗尤其具有挑戰(zhàn)性，目前正在開(kāi)發(fā)的候選疫苗能否在老年人中誘導(dǎo)保護(hù)性免疫（包括T細(xì)胞記憶的產(chǎn)生）是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題，其結(jié)果將極大影響疫苗在高危人群中的有效性。

T細(xì)胞記憶的產(chǎn)生和發(fā)展與免疫反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。在經(jīng)典的免疫記憶發(fā)展歷程中，傳染原（或至少其蛋白抗原）必須清除。如果在慢性感染（例如HIV感染）中沒(méi)有發(fā)生這種情況，那么反應(yīng)性T細(xì)胞可能會(huì)因?yàn)樘囟ǖ募?xì)胞因子信號(hào)和持續(xù)的TCR刺激而耗竭。有學(xué)者提出，部分新冠患者可能會(huì)產(chǎn)生疲憊的T細(xì)胞（DiPiazza et al., 2020）。研究者普遍認(rèn)為，新冠病毒是一種急性起病的感染病原體，但新冠患者可能會(huì)經(jīng)歷數(shù)周的炎癥加劇，這可能會(huì)改變T細(xì)胞的功能。但是，即使是重度新冠肺炎，在疾病發(fā)作后幾周，T細(xì)胞反應(yīng)似乎也沒(méi)有被完全清除（Weiskopf et al., 2020），由于某些細(xì)胞“耗竭”標(biāo)志物僅在剛活化的T細(xì)胞上表達(dá)，因此必須在感染后早期就對(duì)其進(jìn)行測(cè)量。新冠病毒是否在部分患者中引起了T細(xì)胞耗竭和/或T細(xì)胞免疫記憶受損目前還是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。近期針對(duì)傳染期和康復(fù)期患者的研究表明，輕癥患者體內(nèi)可檢測(cè)到T細(xì)胞免疫，盡管與重癥患者的反應(yīng)相比，其特征可能有所改變（DiPiazza et al., 2020）。雖然部分重癥患者的T細(xì)胞反應(yīng)存在嚴(yán)重缺陷，但我們尚不清楚T細(xì)胞反應(yīng)中的缺陷是重癥疾病的原因還是其結(jié)果（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。此外，對(duì)幸存者最終產(chǎn)生的T細(xì)胞記憶進(jìn)行評(píng)估非常重要。迄今為止，無(wú)論是無(wú)癥狀感染者還是危重癥患者，T細(xì)胞免疫的適應(yīng)性似乎在感染后早期相對(duì)較強(qiáng)。與引起普通感冒的冠狀病毒相比，SARS引發(fā)了更嚴(yán)重的疾病和更持久的免疫記憶，所以，更為嚴(yán)重的新冠肺炎是否會(huì)引發(fā)更持久的T細(xì)胞記憶是一個(gè)需要解決的重要問(wèn)題。

小結(jié)

即使是在主動(dòng)感染中，免疫系統(tǒng)也會(huì)為宿主的未來(lái)著想，選擇活化T細(xì)胞為記憶祖細(xì)胞。如果基礎(chǔ)反應(yīng)成功地阻止了感染，那么在大多數(shù)情況下，機(jī)體將繼續(xù)以記憶T細(xì)胞的形式保留部分免疫反應(yīng)。由于先前的感染已經(jīng)被成功地清退，這些記憶T細(xì)胞的數(shù)量是已知的，在整個(gè)身體中的頻率都高于基礎(chǔ)水平，可以隨時(shí)產(chǎn)生對(duì)再次感染的增強(qiáng)反應(yīng)和加速反應(yīng)。T細(xì)胞記憶的重要之處不僅在于它是新的效應(yīng)T細(xì)胞的來(lái)源，還在于記憶Tfh反應(yīng)可以在再次受到病毒攻擊時(shí)增強(qiáng)B細(xì)胞的記憶反應(yīng)，這在病原體發(fā)生進(jìn)化以逃避抗體識(shí)別的情況下尤其重要。由于這些原因，所有新疫苗（包括針對(duì)新冠病毒的疫苗）的主要靶點(diǎn)應(yīng)該是在循環(huán)和組織中誘導(dǎo)T細(xì)胞記憶。在新冠病毒自然感染和疫苗接種的情況下，追蹤在人類和動(dòng)物模型循環(huán)和組織中駐留數(shù)月和數(shù)年的T細(xì)胞記憶至關(guān)重要（Munoz-Fontelaet al., 2020）。盡管針對(duì)SARS的研究表明T細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2的記憶或許能存在很長(zhǎng)一段時(shí)間，但我們需要進(jìn)一步的研究，也需要更多的時(shí)間來(lái)全面評(píng)估SARS-CoV-2的免疫持續(xù)時(shí)間。此外，我們現(xiàn)在仍不了解未接觸過(guò)新冠病毒的個(gè)體中現(xiàn)有的SARS-CoV-2反應(yīng)性T細(xì)胞是否能夠提供有益的免疫力、是否通過(guò)偏向反應(yīng)性細(xì)胞亞群而促進(jìn)無(wú)效應(yīng)答或?qū)е旅庖卟±?，但這些細(xì)胞亞群可能在抗SARS-CoV-2的免疫記憶方面發(fā)揮一定的作用。

相關(guān)論文信息

原文刊載于CellPress細(xì)胞出版社旗下期刊Immunity上

▌?wù)撐臉?biāo)題：

T Cell Memory: Understanding COVID-19

▌?wù)撐木W(wǎng)址：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30537-9

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.12.009

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