典型的雙凹形結(jié)構(gòu)，厚度2微米、直徑7.5微米、表面積140平方微米，這樣的紅細(xì)胞在香港城市大學(xué)助理教授、新加坡國立大學(xué)博士、麻省理工學(xué)院博士后史家?？磥?，“是很有意思的藥物載體?！?/p>

在近日由科技數(shù)據(jù)智能分析和研究平臺絡(luò)繹學(xué)術(shù)Online分享中，史家海帶來了《從Rubius到Carmine，紅細(xì)胞外囊泡顛覆遞送系統(tǒng)的認(rèn)知》的演講。史家海具有20年創(chuàng)新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾參與戊型肝炎病毒疫苗（益可寧）開發(fā)，博士期間證明SARS冠狀病毒主蛋白酶的二聚體界面是潛在的病毒藥物靶點(diǎn)，且該靶點(diǎn)在新冠病毒中保守。

2010年在新加坡國立大學(xué)取得博士學(xué)位后，史家海師從美國麻省理工大學(xué)白頭研究院的Harvey Lodish教授研究紅細(xì)胞發(fā)育及改造紅細(xì)胞為萬能藥物載體；2015年起任香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系助理教授和博士生導(dǎo)師。

史家海介紹道，紅細(xì)胞具有如下特性：沒有任何遺傳物質(zhì)、很長的體內(nèi)存活期（在人體內(nèi)近120天）、能進(jìn)入大循環(huán)和微循環(huán)、有極大的表面積和體積、輸血（自體輸血和異體輸血）是一個標(biāo)準(zhǔn)的臨床操作。

這就意味著，紅細(xì)胞具有天然的生物相容性、高通量的負(fù)載、低免疫原性、完全的生物可降解性，能夠?qū)崿F(xiàn)120天長效循環(huán)，以及無核不癌變等眾多優(yōu)點(diǎn)。

史家海表示，紅細(xì)胞在其整個發(fā)育的過程中，會把所有除了血紅蛋白和一些血紅細(xì)胞專有蛋白以外的蛋白全部降解。即使在紅細(xì)胞內(nèi)表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP），在分化末期紅細(xì)胞也會將其全部降解。這是紅細(xì)胞的一個重要特征，必須把所需的蛋白鏈接紅細(xì)胞特有的蛋白上，才能讓蛋白在紅細(xì)胞內(nèi)正常存在。

他認(rèn)為，作為藥物載體，合成紅細(xì)胞可以作為一個通用的蛋白質(zhì)藥物開發(fā)和生產(chǎn)平臺?！拔覀兺ㄟ^改造干細(xì)胞中紅細(xì)胞專有蛋白，同時使干細(xì)胞在體外擴(kuò)增和分化成完全去核的合成紅細(xì)胞，這些合成紅細(xì)胞既和正常紅細(xì)胞沒有太大的區(qū)別，又?jǐn)y帶藥用蛋白，進(jìn)而變成藥用紅細(xì)胞。”

值得一提的是，史家海在博士后期間在Lodish指導(dǎo)下就開發(fā)了一個利用體外合成的紅細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)藥物輸送的技術(shù)。利用該技術(shù)，Lodish于2014年在波士頓成立了新創(chuàng)公司Rubius Therapeutic，并于2018年在納斯達(dá)克上市。

史家海并未止步于Rubius Therapeutic。他提到，研發(fā)過程需要資金支持、工程化紅細(xì)胞的高成本讓其轉(zhuǎn)頭對隨后紅細(xì)胞外囊泡展開了研究，并開發(fā)出了用于遞送基因治療工具的非病毒載體。利用此技術(shù)，史家海成為2019年創(chuàng)立的Carmine Therapeutic的共同科學(xué)創(chuàng)始人和科學(xué)顧問。

就在2020年7月，Carmine Therapeutic和武田制藥達(dá)成總額為9億美元的預(yù)付款和里程碑付款的協(xié)議，共同開發(fā)2種基因療法。

史家海提到，其選擇用紅細(xì)胞生產(chǎn)的外囊泡，以達(dá)到減少有核細(xì)胞帶來的風(fēng)險(xiǎn)問題。紅細(xì)胞外囊泡大概有140 納米左右，可以裝載比較大的mRNA，這讓紅細(xì)胞外囊泡跟所有的LPN脂質(zhì)體遞送工具相比，具備突出的遞送優(yōu)勢，可以用來輸送所有的核酸藥物，包括小分子化合物和長鏈、短鏈核酸藥物。

史家海強(qiáng)調(diào)，“大”的優(yōu)勢拓寬了紅細(xì)胞外囊泡遞送藥物外作為遞送基因編輯工具的廣闊應(yīng)用場景。