文/陳根

T細胞是人體免疫系統(tǒng)中最為重要的免疫細胞，在細胞免疫及免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中，占有核心地位。T細胞作為免疫系統(tǒng)中的重要組分和效應(yīng)細胞，在抵抗細菌病毒等外來病原體和殺傷癌細胞等方面扮演著不可或缺的重要角色。

在T細胞中，一種被稱為CAR的嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor)T細胞（簡稱為CAR-T 細胞） 更是為個性化癌癥治療做出巨大貢獻。

基于CAR-T 細胞的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，通過對患者自身的T細胞進行基因工程改造以表達結(jié)合腫瘤抗原的合成受體，然后將CAR-T細胞擴展用于臨床，并將其輸注回患者體內(nèi)以攻擊并破壞化療耐藥性癌癥。在B細胞惡性腫瘤的CAR-T細胞治療中，就觀察到顯著的臨床反應(yīng)和高完全緩解率。

盡管目前CAR-T療法在血液腫瘤方面的治療效果顯著，然而，由于受到T細胞耗竭（T Cell Exhaustion）的限制，進入實體瘤的T細胞無法完全消滅癌細胞。

事實上，對于慢性感染和癌癥病人，T細胞都會受到抗原持續(xù)刺激，細胞記憶不能有效地發(fā)育分化，T細胞變得精疲力竭，稱之為T細胞耗竭（Tex）。Tex細胞在功能上有別于Teff和Tmem，其特點是效應(yīng)功能喪失，抑制性受體(IRS)表達增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變。

T細胞衰竭就是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員稱，他們通過藥物短暫阻斷TCR信號的過度激活，讓T細胞得以短暫休息，就能夠逆轉(zhuǎn)CAR-T細胞耗竭表型，重振CAR-T細胞活力，從而表現(xiàn)出更持久的抗腫瘤的功能，增強其抗腫瘤的能力。

具體來說，當(dāng)前普遍認為，T細胞衰竭是表觀遺傳學(xué)上的固有狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)潛力有限。而斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Crystal Mackall 等人在研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)刺激細胞會誘導(dǎo)CAR-T細胞發(fā)生表觀遺傳學(xué)的變化，這意味著，T細胞耗竭應(yīng)該可以逆轉(zhuǎn)。

基于此，研究團隊首先通過在CAR蛋白中插入一段蛋白序列，使之可以被快速降解，而Shield-1藥物則能夠穩(wěn)定CAR蛋白，恢復(fù)CAR信號，通過這種方法，就能夠人為操控CAR信號的開和關(guān)。

隨后，研究團隊設(shè)計了小分子調(diào)節(jié)開關(guān)和使用達沙替尼（一種臨床上可利用的酪氨酸激酶抑制劑，該抑制劑可逆地抑制基本的近端CAR信號激酶）來調(diào)控CAR-T細胞，使CAR-T細胞在耗竭前，或細胞已經(jīng)表現(xiàn)出耗竭相關(guān)表觀遺傳學(xué)特征后誘導(dǎo)其休息，觀察表觀遺傳學(xué)的變化。

研究結(jié)果表明，耗竭前的CAR-T細胞誘導(dǎo)休息后，能夠從耗竭轉(zhuǎn)向記憶樣狀態(tài)。在已經(jīng)表現(xiàn)出耗竭特征的CAR-T細胞中，誘導(dǎo)休息4天即可逆轉(zhuǎn)耗竭表型，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄重編程和整體表觀遺傳重構(gòu)，使其與健康的、未耗竭的對照組相似。也就是說，耗竭的CAR-T細胞經(jīng)過休息，顯示出了抗腫瘤功能的恢復(fù)。

可以說，短暫阻斷CAR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過防止CAR-T細胞耗竭，來增強CAR-T細胞的適應(yīng)性，并能在臨床增強治療功效。這對于過去T細胞功能耗竭，成為無能的T細胞，以至于免疫逃逸無疑是一重要發(fā)現(xiàn)，或?qū)椭嗟陌┌Y患者得以順利進行嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法。