原創(chuàng) 奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng) 收錄于話題#眾病之王癌癥55個(gè)

宮頸癌在全球癌癥發(fā)病率中排名第三，是發(fā)展中國家最常見的婦科癌癥，每年全世界約有530000個(gè)新發(fā)病例和275000個(gè)死亡病例[1]。

提到宮頸癌，我們第一時(shí)間會(huì)想到的應(yīng)該是HPV和HPV疫苗。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約80％的人會(huì)感染HPV。早在1980年[2]，德國病毒學(xué)家Harold便確立了生殖器HPV感染與宮頸癌的聯(lián)系，到現(xiàn)在，“持續(xù)感染高危類型HPV的與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)”已變成一種可科普的科學(xué)共識。

好消息是，多數(shù)宮頸高危型HPV感染是短暫的，只有小部分發(fā)展為宮頸癌。此前有研究表明，與宮頸癌發(fā)展相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素包括高危型HPV感染，年齡，吸煙，分娩，使用口服避孕藥和飲食等。[3]

除上述因素以外，遺傳變異對宮頸癌易感性的影響也一直存在爭議。家庭聚集研究和遺傳力估計(jì)的研究表明，遺傳對宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)高達(dá)27–36％[4]。

而此前的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）受樣本量和浸潤性宮頸癌的稀有性的限制，宮頸癌的表型在很大程度上已被癌前疾病所支配，缺乏對癌癥的單獨(dú)分析，且結(jié)果并不一致，需要進(jìn)一步的工作來確定宮頸癌的遺傳易感性。

近日，英國倫敦帝國理工學(xué)院的Sarah Bowden領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》子刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，他們發(fā)現(xiàn)PAX8、CLPTM1L和HLA區(qū)域的6個(gè)獨(dú)立位點(diǎn)與宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)墸–IN3）和浸潤性宮頸癌有關(guān)。

此外，他們還證實(shí)了吸煙和性伴侶數(shù)量均為宮頸癌的危險(xiǎn)因素，而首次懷孕年齡較大則是保護(hù)因素。

論文首頁截圖

Bowden團(tuán)隊(duì)的研究樣本來自英國生物樣本庫，共納入了4005名患有CIN3的女性，764名患有侵襲性宮頸癌的女性，以及145545名對照組女性，年齡均在40-69歲之間。

研究者通過Axiom陣列，對參與者的DNA樣本進(jìn)行了基因分型，排除了不符合研究要求的樣本，最終獲得了235716個(gè)樣本以供分析。

研究使用了單變量Logistic回歸模型來分析浸潤性宮頸癌或CIN3相關(guān)的遺傳變異，為了更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卮_定關(guān)聯(lián)性，研究還在獨(dú)立人群（FinnGen）中驗(yàn)證候選基因的關(guān)聯(lián)。

結(jié)果顯示，在9600464個(gè)測定和預(yù)估的單核苷酸多態(tài)性（SNP）中，英國生物樣本庫的PAX8、CLPTM1L和HLA區(qū)域的6個(gè)獨(dú)立位點(diǎn)與CIN3和浸潤性宮頸癌有關(guān)。有三個(gè)SNP：PAX8（rs10175462），CLPTM1L（rs27069）和HLA-DQA1（rs9272050）在FinnGen數(shù)據(jù)得到了重復(fù)驗(yàn)證。

其中，HLA-DQA1在針對感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著重要作用；CLPTM1L編碼跨膜蛋白，與調(diào)控細(xì)胞生長周期、影響細(xì)胞凋亡有關(guān)；PAX8也在多種腫瘤致癌過程中發(fā)揮調(diào)控作用。[5]

試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖

讓咱們再回到宮頸癌的發(fā)生機(jī)制上看看。

高危型HPV感染子宮頸上皮后，一方面導(dǎo)致各種腫瘤抑制因子沉默，另一方面導(dǎo)致各種腫瘤促進(jìn)因子異常發(fā)揮作用，進(jìn)而導(dǎo)致宿主基因組改變。多種HPV衍生的致癌因子進(jìn)入宮頸上皮細(xì)胞宿主基因組，引起的不平衡和不穩(wěn)定性推動(dòng)了腫瘤的發(fā)展[1]。病毒對人類遺傳和表觀遺傳存在影響可見一斑，此外，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素也在宮頸癌疾病的發(fā)展中扮演了重要角色。

為了確定環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素對宮頸癌的影響，研究進(jìn)行了兩樣本孟德爾隨機(jī)化，證實(shí)吸煙（OR 2.46）和性伴侶數(shù)量（OR 1.95）均為宮頸癌的危險(xiǎn)因素，而首次懷孕年齡較大（OR 0.80）則是保護(hù)因素。

條件分析的前哨SNP區(qū)域圖：PAX8（ A），CLPTM1L( B）和HLA（ C和D）與CIN3和浸潤性宮頸癌相關(guān)

吸煙會(huì)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致對HPV感染的敏感性增加。尼古丁作為香煙煙霧中的成癮物質(zhì)，也被證明是香煙煙霧的主要免疫抑制成分[6]。

女性生殖道面臨大量和頻繁的抗原暴露，開始性活動(dòng)后，生殖道需要處理更多來自雄性生殖道的抗原，多性伴侶的性行為不僅容易造成宮頸外傷，也增大感染病原體的概率。值得思考的是，高風(fēng)險(xiǎn)性行為與吸煙可能是HPV感染的混雜因素，有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者與多性伴侶的性行為更為普遍[7]。

當(dāng)研究者們控制了性伴侶數(shù)量時(shí)，過早首次懷孕的影響不會(huì)減弱，表明年輕懷孕對宮頸癌的獨(dú)立影響，這可能是由于早期子宮頸外傷或早期荷爾蒙變化的機(jī)制導(dǎo)致的。

總的來說，這個(gè)研究確定了宮頸癌的遺傳易感性，補(bǔ)充了宿主對浸潤性宮頸癌的易感性及CIN3的分析。

該研究也為PAX8、CLPTM1L和HLA基因在宮頸癌發(fā)生中的作用提供了新的證據(jù)，聯(lián)系基因本身功能，不難發(fā)現(xiàn)破壞細(xì)胞凋亡和免疫功能在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的重要性。同時(shí)，為了便于CIN3和侵襲性宮頸癌的篩查與治療，我們需要更好地探究病毒對人類基因表型與基因型的影響，

關(guān)于SNP位點(diǎn)在HLA的功能作用也需要進(jìn)一步探究，有助于更好地了解宮頸腫瘤的發(fā)病機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)。

雖然HPV疫苗不好預(yù)約，但是我們也可以改變生活習(xí)慣，通過減少宮頸癌影響因素來更好的保護(hù)自己。女孩子們要少吸煙、避免高風(fēng)險(xiǎn)性行為！

最后，盡管預(yù)防宮頸癌的重點(diǎn)在于HPV疫苗的接種，但宮頸癌的早期篩查及對篩查發(fā)現(xiàn)的HPV感染、腫瘤前病變和侵襲性宮頸癌的醫(yī)療管理還需要完善。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Lopez MS, Baker ES, Maza M, et al. Cervical cancer prevention and treatment in Latin America. J Surg Oncol. 2017;115(5):615-618. doi:10.1002/jso.24544

[2]. Olusola P, Banerjee HN, Philley JV, Dasgupta S. Human Papilloma Virus-Associated Cervical Cancer and Health Disparities. Cells. 2019;8(6):622. Published 2019 Jun 21. doi:10.3390/cells8060622

[3]. Bowden SJ, Bodinier B, Kalliala I, et al. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease: a genome-wide association study. Lancet Oncol. 2021;22(4):548-557. doi:10.1016/S1470-2045(21)00028-0

[4].Leo PJ, Madeleine MM, Wang S, et al. Defining the genetic susceptibility to cervical neoplasia-A genome-wide association study [published correction appears in PLoS Genet. 2018 Mar 1;14 (3):e1007257]. PLoS Genet. 2017;13(8):e1006866. Published 2017 Aug 14. doi:10.1371/journal.pgen.1006866

[5]. López-Urrutia E, Pedroza-Torres A, Fernández-Retana J, et al. PAX8 is transcribed aberrantly in cervical tumors and derived cell lines due to complex gene rearrangements. Int J Oncol. 2016;49(1):371-380. doi:10.3892/ijo.2016.3515

[6]. Kaderli R, Schnüriger B, Brügger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int J Colorectal Dis. 2014;29(8):899-908. doi:10.1007/s00384-014-1922-y

[7]. Zacharis K, Messini CI, Anifandis G, Koukoulis G, Satra M, Daponte A. Human Papilloma Virus (HPV) and Fertilization: A Mini Review. Medicina (Kaunas). 2018;54(4):50. Published 2018 Jul 27. doi:10.3390/medicina54040050

責(zé)任編輯丨BioTalker

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