原創(chuàng) 小布 醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

*本文所涉及專業(yè)部分，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

血小板不僅可以止血，在緩解肺炎方面也有一定作用！

血小板，大家一定都不陌生，這可是血細(xì)胞的重要組成部分，在機體止血中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

可是誰能想到有一天，血小板竟然和肺部炎癥發(fā)生了關(guān)系。事情原委，且聽我娓娓道來。

肺部炎癥消退限制ARDS組織破壞，血小板也參與其中！

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種多發(fā)且危及生命的急性肺部炎癥性疾病，40%的ARDS病例是致命的。

肺泡損傷導(dǎo)致促炎因子的釋放，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞間介素-1（IL-1）、白細(xì)胞間介素-6（IL-6）和白細(xì)胞間介素-8（IL-8）。這些細(xì)胞因子將中性粒細(xì)胞募集到肺部，使內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，從而導(dǎo)致肺水腫和急性肺損傷。

巨噬細(xì)胞在其中也發(fā)揮了重要的致病作用，巨噬細(xì)胞分泌的骨橋蛋白，也能夠刺激肺中性粒細(xì)胞聚集，這種致病反應(yīng)可能依賴于血小板。

肺部炎癥的及時消退對于限制ARDS的組織破壞至關(guān)重要。然而，目前對于肺部炎癥消退的調(diào)控機制仍知之甚少。

此前，各種急性肺損傷模型已經(jīng)證明，血小板在肺部不僅可能介導(dǎo)損傷性致病反應(yīng)，還可能介導(dǎo)保護性反應(yīng)，這取決于ARDS的病因或急性肺損傷的類型。

血小板的這種多功能性表明，它們在止血作用以外，還發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)的功能。過去十幾年的研究表明，血小板可以傳遞各種免疫信號，包括病原體與多種靶細(xì)胞之間的通信。

在此基礎(chǔ)上，德國的科學(xué)家們通過肺炎克雷伯菌引起的小鼠肺炎模型闡明，血小板在肺部炎癥的消退中起著重要作用。這一研究結(jié)果發(fā)表在最新的JEM雜志上。

《JEM》官網(wǎng)

血小板與Treg細(xì)胞相互作用促進肺部炎癥消退

在肺炎誘導(dǎo)后3-5天的緩解期內(nèi)，研究人員將小鼠體內(nèi)的血小板耗竭，結(jié)果導(dǎo)致持續(xù)的肺部炎癥，膠原含量也開始增加，并在肺炎誘導(dǎo)后2周出現(xiàn)肺順應(yīng)性下降。這表明，血小板確實在肺部炎癥消退中起著重要作用。那么，血小板究竟是如何發(fā)揮作用的呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，在肺部炎癥開始時，外周血中出現(xiàn)了血小板-中性粒細(xì)胞聚集體，并且在第2天開始下降，而在此時，血小板-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）聚集體開始出現(xiàn)并增加，直到第5天。

這意味著，在肺炎緩解期，血小板-Treg細(xì)胞聚集體的出現(xiàn)促進了血小板-中性粒細(xì)胞聚集體的解離，從而減少中性粒細(xì)胞聚集到肺部。不過，為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象呢？

研究人員對這三種細(xì)胞的表面標(biāo)志物進行了表達分析，發(fā)現(xiàn)在肺部炎癥早期，去整合素-金屬蛋白酶8（ADAM8）裂解中性粒細(xì)胞上的P-選擇素糖蛋白配體（PSGL-1），而Treg細(xì)胞上的PSGL-1表達卻是增加的，因此，血小板隨后優(yōu)先與Treg細(xì)胞進行了結(jié)合。

體內(nèi)Treg細(xì)胞的耗竭使血小板無法與之形成聚集體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞持續(xù)聚集，從而抑制了肺部炎癥的消退，從而表現(xiàn)為膠原含量增加，肺順應(yīng)性降低，支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的中性粒細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增加。

隨后，研究人員對血小板和Treg細(xì)胞進行了體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)血小板與Treg細(xì)胞的直接相互作用可以誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-10（ IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的產(chǎn)生，體內(nèi)血小板耗竭降低了BALF中IL-10和TGF-β的水平。但是，IL-10和TGF-β的體內(nèi)細(xì)胞來源尚未闡明。

此前研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞是抗體介導(dǎo)的急性肺損傷的關(guān)鍵保護細(xì)胞，這種保護作用與IL-10水平的升高有關(guān)。體內(nèi)T細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞的耗竭導(dǎo)致低水平的IL-10，從而誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的急性肺損傷。

研究人員通過IL-10基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，這些小鼠對抗體誘導(dǎo)的急性肺損傷具有超敏性。因此，樹突狀細(xì)胞可能是IL-10在保護急性肺損傷過程中的關(guān)鍵來源細(xì)胞，并且能夠調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞和血小板之間的相互作用。然而，這一點需要進一步研究證實。

血小板耗竭后巨噬細(xì)胞向促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變，吞噬指數(shù)降低

除了Treg細(xì)胞外，研究人員還發(fā)現(xiàn)血小板與巨噬細(xì)胞之前也有著千絲萬縷的聯(lián)系。

研究人員從血小板耗竭后的BALF中分離出促炎（CD68+，CD80+）和抗炎（CD68+，CD16+）巨噬細(xì)胞，結(jié)果在促炎巨噬細(xì)胞中鑒定出61個基因，在抗炎巨噬細(xì)胞中鑒定出804個基因，這些基因?qū)ρ“搴慕哂胁煌恼{(diào)節(jié)作用。

隨后，研究人員在肺炎誘導(dǎo)后5天，從BALF中去除血小板、分離出巨噬細(xì)胞，并對巨噬細(xì)胞的基因表達譜進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血小板耗竭后巨噬細(xì)胞顯示出向促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變，通過向氣管內(nèi)滴注血小板則能夠逆轉(zhuǎn)這種狀態(tài)。

有趣的是，與無血小板耗竭小鼠的巨噬細(xì)胞相比，血小板耗竭小鼠的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出較低的吞噬指數(shù)（巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞）。通過向氣管內(nèi)滴注血小板可以恢復(fù)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而清除正在死亡的中性粒細(xì)胞，以促進肺部炎癥的消退。

因此，這項研究闡明血小板不僅在細(xì)菌性肺部炎癥的啟動過程中發(fā)揮作用，而且在細(xì)菌性肺部炎癥的消退過程中也起到了重要作用（下圖）。

[血小板與外周血中的中性粒細(xì)胞相互作用，促進細(xì)菌性肺部炎癥的發(fā)生，在分解階段開始時，與Treg細(xì)胞的相互作用，從而使抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β水平升高。此外，血小板在轉(zhuǎn)錄水平上將肺泡巨噬細(xì)胞重新編程為抗炎表型，從而增加了對凋亡中性粒細(xì)胞的清除，導(dǎo)致肺部炎癥的消退。注：PLT，血小板；PMN，中性粒細(xì)胞；AM，肺泡巨噬細(xì)胞；TRAM，轉(zhuǎn)錄重新編程的肺泡巨噬細(xì)胞)

總結(jié)：

總的來說，血小板在肺部炎癥中表現(xiàn)為雙重免疫特性，一方面通過與中性粒細(xì)胞的相互作用促進肺部炎癥的發(fā)展，另一方面通過與Treg細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的相互作用引導(dǎo)肺部炎癥的消退。

今后還需要更多的研究來進一步驗證和擴展這些結(jié)果，從而指導(dǎo)抗血小板藥物的使用，并且為開發(fā)ARDS和肺部炎癥的治療新方法提供理論基礎(chǔ)。

參考資料：

[1]Kapur R,Semple JW.Platelets instruct T reg cells and macrophages in the resolution of lung inflammation.J Exp Med.2021 Jul 5;218(7):e20210754.

[2]Rossaint J,Thomas K,Mersmann S,Skupski J,Margraf A,Tekath T,Jouvene CC,Dalli J,Hidalgo A,Meuth SG,Soehnlein O,Zarbock A.Platelets orchestrate the resolution of pulmonary inflammation in mice by T reg cell repositioning and macrophage education.J Exp Med.2021 Jul 5;218(7):e20201353.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文作者：小布

原標(biāo)題：《血小板不僅能止血，還能促進肺部炎癥消退？》

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