新冠大流行至今一年多，全球加速疫苗接種的同時(shí)，毒株在大流行中的突變也成為科學(xué)家追蹤的焦點(diǎn)。這對(duì)目前的抗疫成果及全球疫情發(fā)展都造成一定的威脅。

近日，《免疫學(xué)》(Immunity)雜志在線發(fā)表了中國團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，題為《新型冠狀病毒突變株中和抗體逃逸機(jī)制及拓展使用其它物種ACE2受體》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species)。該研究確認(rèn)了突變病毒株刺突糖蛋白多個(gè)突變位點(diǎn)對(duì)中和抗體逃逸以及對(duì)不同物種ACE2使用的影響，顯示突變株對(duì)目前抗體治療以及疫苗保護(hù)構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)揭示了新冠病毒突變株對(duì)當(dāng)前抗體藥物和血清中和能力的影響，為抗體藥物的優(yōu)化、以及下一代疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵信息和指導(dǎo)。

論文通訊作者為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、生命科學(xué)學(xué)院與北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授以及首都醫(yī)科大學(xué)北京佑安醫(yī)院張彤教授。這是該團(tuán)隊(duì)在抗新冠抗體研究一系列成果后又一重要工作，為抗體藥物和疫苗優(yōu)化提供了重要科學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)。

研究團(tuán)隊(duì)提到，新型冠狀病毒暴發(fā)以來，世界各地的研究團(tuán)隊(duì)利用感染者血液樣本分離高強(qiáng)度中和抗體，開展基于原始病毒株序列設(shè)計(jì)疫苗，現(xiàn)在已經(jīng)有多個(gè)抗體藥物和預(yù)防性疫苗得到了本國和世界衛(wèi)生組織監(jiān)管部門緊急批準(zhǔn)使用(EUA)。

其中包括再生元和禮來公司的抗體雞尾酒療法；輝瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗；強(qiáng)生與阿斯利康公司的腺病毒載體疫苗，以及我國滅活、腺病毒載體和重組蛋白疫苗等。

值得關(guān)注的是，隨著新冠病毒在全球的持續(xù)流行，病毒突變不斷累積，導(dǎo)致流行病毒株抗原性的改變。去年年末，英國突變株B.1.1.7、南非突變株B.1.351和巴西突變株P(guān).1開始大規(guī)模流行。研究團(tuán)隊(duì)指出，這些突變株刺突蛋白上的突變很可能影響當(dāng)前抗體治療藥物和疫苗的保護(hù)效果，以及跨種傳播到其他的宿主動(dòng)物。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了包含三株新冠流行突變株、單點(diǎn)突變或多點(diǎn)突變總計(jì)28種假病毒，評(píng)估了包含7個(gè)臨床研究抗體在內(nèi)的12種中和抗體以及23份新冠病毒原始株感染者血清（提取自2020年1-2月新冠患者血漿）的中和能力。在12種抗體中，11種為刺突蛋白受體結(jié)構(gòu)域(RBD)抗體，1種為刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域(NTD)抗體，根據(jù)識(shí)別模式和結(jié)果特征，RBD抗體又被進(jìn)一步根分成四大類（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類）。

研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)變異株中，南非突變株B.1.351對(duì)單克隆抗體和恢復(fù)期血漿的逃逸影響最明顯，巴西突變株P(guān).1次之，英國突變株B.1.1.7影響較小。研究指出，這個(gè)抗性等級(jí)與NTD的Y144del以及242-244del突變以及RBD中的K417N/T、E484K、N501Y突變相對(duì)應(yīng)。NTD和RBD基因突變導(dǎo)致S蛋白的主要抗原變化。

迄今為止，從受感染和接種個(gè)體中分離出的最有效的單克隆抗體往往以RBD為靶點(diǎn)，而許多分離出的NTD單克隆抗體未能達(dá)到100%的中和活性效力。這些結(jié)果表明RBD抗體對(duì)血漿中和的影響更大。

然而，研究強(qiáng)調(diào)，新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變種在NTD和RBD中都有越來越多的突變，這將挑戰(zhàn)單抗治療的有效性和疫苗保護(hù)。

而就單克隆抗體而言，這些突變的影響是顯而易見的。B.1.351和P.1抗許多抗RBD和抗NTD抗體的中和，包括兩種(CB6和REGN10933)已經(jīng)被EUA批準(zhǔn)使用的。

研究指出，K417N/T突變可使得大多數(shù)I類抗體失效，E484K突變使II類抗體失效，“K417N-E484K-N501Y”三重突變體可使Ⅰ、Ⅱ類抗體均失效。此三個(gè)突變均位于新冠病毒S蛋白的RBD上，當(dāng)病毒同時(shí)發(fā)生此三個(gè)突變，免疫逃逸能力將大大提高。

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)還觀察到，單個(gè)K417N/T突變傾向于增加而不是降低非I類單抗的中和活性。由于K417N/T也顯著減少了與ACE2的結(jié)合，這種突變可能會(huì)改變平衡，有利于與抗體結(jié)合，而不是與ACE2結(jié)合。研究在恢復(fù)期血漿中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

更重要的是，目前正在臨床研究中的P2C-1F11抗體幾乎不受單個(gè)K417N/T突變或“K417N-E484K-N501Y”三重突變的影響。此前，張林琦等人從新冠感染者細(xì)胞中分離出206個(gè)RBD單克隆抗體，并從中篩選出P2C-1F11、P2B-2F6、P2C-1A3等高活性中和抗體，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《自然》（Nature）。

研究還指出，考慮到大部分使用重鏈IGHV3-53/3-66的I類抗體對(duì)K417N突變失去療效，P2C-1F11結(jié)果則顯示存在不受突變影響的I類抗體。這為通過疫苗誘導(dǎo)P2C-1F11樣抗體提供了希望，這種疫苗可對(duì)包括B.1.351和P.1在內(nèi)的多種變異保持強(qiáng)大的、廣泛的中和活性。

值得一提的是，在近日舉行的浦江創(chuàng)新論壇上，軍事科學(xué)院研究員、中國科協(xié)副主席、中國工程院院士陳薇也提到了眼下外界關(guān)注的病毒變異問題，她認(rèn)為現(xiàn)在對(duì)疫苗影響比較大的是南非株，針對(duì)該變異的疫苗目前也正在進(jìn)行臨床申請(qǐng)，希望未來能進(jìn)一步把變異覆蓋。

此外，這項(xiàng)最新研究還發(fā)現(xiàn)，新冠病毒通過K417N/T、Y453F、E484K、F486L、N501Y等突變，增強(qiáng)了利用小鼠或水貂ACE2入侵宿主細(xì)胞的能力。

他們指出，這項(xiàng)研究并不一定等同于相應(yīng)動(dòng)物的自然感染和傳播，然而，在適應(yīng)SARS-CoV-2的小鼠中發(fā)現(xiàn)的相同的K417N和/或N501Y突變應(yīng)該引起足夠的關(guān)注，這些新變異可能會(huì)傳播給小鼠和其他動(dòng)物。

事實(shí)上，此前在丹麥水貂養(yǎng)殖場發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2變種已經(jīng)提出了一個(gè)警示信號(hào)，表明SARS-CoV-2變種的宿主范圍和跨物種傳播的復(fù)雜性。研究指出，需要對(duì)相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行嚴(yán)格和徹底的監(jiān)測，以更好地了解這種復(fù)雜性，并預(yù)防未來的暴發(fā)。

研究團(tuán)隊(duì)在討論部分指出，盡管提供保護(hù)所需的中和抗體的具體水平仍不確定，但抗體滴度的降低引起了人們對(duì)其對(duì)新出現(xiàn)變異的保護(hù)潛力的關(guān)注，特別是B.1.351。事實(shí)上，已有研究指出，患者抗體滴度的降低與再次感染的可能性增加有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)稱，這些結(jié)果表明，在新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變種中正在發(fā)生抗原轉(zhuǎn)移。這就要求立即對(duì)單克隆抗體療法和疫苗進(jìn)行重新評(píng)估和更新。從長遠(yuǎn)來看，目標(biāo)是開發(fā)通用的治療和預(yù)防干預(yù)措施，以保持對(duì)所有突變毒株的有效性。

“在這一天到來之前，控制新變種的出現(xiàn)需要加快疫苗的推出和積極實(shí)踐已被證實(shí)有效的公共衛(wèi)生措施。”研究寫道。

論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8