2016年4月,中國(guó)報(bào)告了最后一例本地原發(fā)瘧疾病例，5年多之后，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布中國(guó)通過(guò)消除瘧疾認(rèn)證。然而，在全球范圍內(nèi)，瘧疾負(fù)擔(dān)依然嚴(yán)重，尤其在非洲這片重災(zāi)區(qū)，每年全球瘧疾病例的90%以上均在非洲。

美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所瘧疾免疫和疫苗學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Patrick Duffy教授等人認(rèn)為，全球瘧疾負(fù)擔(dān)下降趨勢(shì)停滯的情形下，具有持久免疫力的疫苗開(kāi)發(fā)迫在眉睫。

北京時(shí)間6月30日晚間，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了Duffy及其同事的一篇論文，題為“Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity”，報(bào)告了一種瘧疾疫苗策略：接種弱化的瘧原蟲(chóng)然后使用預(yù)防性藥物治療，在包括56名被試的試驗(yàn)中展現(xiàn)了高水平的保護(hù)力。

《自然》同期還刊發(fā)了來(lái)自西雅圖兒童研究所全球傳染病研究中心的Nana K. Minkah等人觀點(diǎn)評(píng)論文章。Minkah等人評(píng)價(jià)道，Duffy等人報(bào)告了一種使用活的、完整的惡性瘧原蟲(chóng)的疫苗接種策略，提供了高水平的預(yù)防感染的保護(hù)，“這項(xiàng)工作是在尋找有效的瘧疾疫苗方面取得的重大進(jìn)展。”

瘧疾由惡性瘧原蟲(chóng)（Plasmodium falciparum）這種寄生蟲(chóng)引起，經(jīng)由受感染的蚊子叮咬傳播。在人體內(nèi)，孢子狀的寄生蟲(chóng)稱為子孢子（sporozoite），會(huì)進(jìn)入肝臟并在肝細(xì)胞中復(fù)制。隨后數(shù)以千計(jì)的感染性寄生蟲(chóng)被釋放進(jìn)血流，感染紅細(xì)胞。人類感染的第一階段發(fā)生在肝臟，在肝期不會(huì)出現(xiàn)任何疾病癥狀，第二個(gè)階段發(fā)生在血液中，但在血液期會(huì)引發(fā)疾病甚至死亡。

盡管在140年前，科學(xué)家已經(jīng)確定瘧原蟲(chóng)為瘧疾病原體，但至今尚未有一種對(duì)瘧原蟲(chóng)感染提供高水平保護(hù)的疫苗進(jìn)入市場(chǎng)。瘧原蟲(chóng)大約有5300個(gè)基因，其基因組的復(fù)雜性以及寄生蟲(chóng)復(fù)雜的生命周期阻礙了疫苗的研制。

孢子蟲(chóng)和肝期一起被稱為PE期，50多年前開(kāi)始就一直是瘧疾疫苗開(kāi)發(fā)的目標(biāo)。Duffy等人在論文中簡(jiǎn)要回顧了瘧疾疫苗的研發(fā)歷史。上世紀(jì)80年代，葛蘭素史克（GSK）就開(kāi)始開(kāi)發(fā)瘧疾候選疫苗RTS.S（商品名Moquirix），該疫苗針對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)孢子蟲(chóng)的一種主要表面蛋白，即環(huán)孢子蟲(chóng)蛋白CSP，此前的臨床試驗(yàn)顯示，該疫苗可預(yù)防約40%的瘧疾病例，其中包括約30%危及生命的重癥瘧疾。

然而，考慮到使用單一蛋白疫苗方法的局限性，使用感染肝臟但不導(dǎo)致瘧疾的活體PE寄生蟲(chóng)的疫苗逐漸受到更大的關(guān)注。用復(fù)制缺陷惡性瘧原蟲(chóng)輻射減毒孢子蟲(chóng)(PfSPZ-RAS)免疫，是迄今為止研究最多的全寄生蟲(chóng)疫苗。候選疫苗Sanaria PfSPZ，即對(duì)同源(即疫苗中相同的惡性瘧原蟲(chóng)株)和異源(不同的蟲(chóng)株)的CHMI（受控人類瘧疾感染）情形和非洲自然傳播環(huán)境下均具有保護(hù)作用。

在這項(xiàng)最新的研究中，Duffy及其同事優(yōu)化了化學(xué)預(yù)防接種(CVac)方案，也就是在乙胺嘧啶(PYR)或氯喹(CQ)的預(yù)防性下，接種無(wú)菌、純化、低溫保存、感染性惡性瘧原蟲(chóng)孢子蟲(chóng)(PfSPZ)，乙胺嘧啶和氯喹可分別殺死肝期和血期寄生蟲(chóng)。

研究團(tuán)隊(duì)為56名健康成年志愿者提供免疫接種，幾天后為志愿者提供一劑乙胺嘧啶或氯喹。他們?cè)u(píng)估了疫苗對(duì)同源和異源的受控人類瘧疾感染(CHMI)免疫3個(gè)月后的療效。

研究發(fā)現(xiàn)，更高劑量的疫苗和更高水平的疫苗效能有關(guān)。PfSPZ-CVac(PYR)的劑量增加4倍后，疫苗對(duì)同源的CHMI保護(hù)效力從22.2%提高到87.5；在高劑量下，疫苗對(duì)異源CHMI的保護(hù)效力為77.8%。

PfSPZ-CVac(CQ)方案更佳，使用大劑量氯喹的同時(shí)用感染性孢子進(jìn)行免疫，針對(duì)巴西發(fā)現(xiàn)的7G8蟲(chóng)株，在6個(gè)人身上實(shí)現(xiàn)了100%的保護(hù)效果，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月。這驗(yàn)證了重要的非特異性保護(hù)效果，因?yàn)橛行б呙绫仨殞?duì)各種各樣自然循環(huán)的惡性瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)株都有保護(hù)力。

Minkah等人也同樣提到一點(diǎn)，開(kāi)發(fā)成功的瘧疾疫苗的一個(gè)重大障礙是全球惡性瘧原蟲(chóng)菌株的大量多樣性。

Minkah等人同時(shí)評(píng)價(jià)指出，這一報(bào)道的疫苗仍有幾項(xiàng)局限性需要關(guān)注。其中最令人關(guān)切的是，這一活寄生蟲(chóng)疫苗需要嚴(yán)格遵守服用伴隨藥物的規(guī)定，以預(yù)防疫苗接種引起的瘧疾。這在受控臨床試驗(yàn)中是可行的，但如果給數(shù)十億人接種疫苗，就很難實(shí)施。

另一個(gè)需要考慮的問(wèn)題則是，目前任何全寄生蟲(chóng)疫苗戰(zhàn)略都需要在活蚊子中生產(chǎn)子孢子，因此在擴(kuò)大生產(chǎn)方面面臨巨大挑戰(zhàn)。