主講人：雷鳴【國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心·上海（籌）主任兼上海生科院生化與細胞所副所長】

主題：了解人類健康與疾病的金鑰匙----蛋白質(zhì)科學(xué)

時間：2015年7月18日

主辦：上?？破沾笾v壇

【編者按】

以基因測序為典型的遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)科學(xué)是生命科學(xué)對機理理解的兩大重要手段。在以蛋白質(zhì)科學(xué)為主題的“上?？破沾笾v壇”上，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心?上海主任雷鳴為公眾普及蛋白質(zhì)科學(xué)的知識，他談及了抗生素、艾滋病、白血病與蛋白質(zhì)的關(guān)系。雷鳴還提到，我國抗生素的使用情況令人擔(dān)憂，每年有8萬人死于抗生素濫用。

以下是雷鳴授權(quán)澎湃新聞（m.dbgt.com.cn）發(fā)表的講座內(nèi)容：

今天跟大家聊一聊蛋白質(zhì)科學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)，尤其是和疾病、健康相關(guān)的話題。從我的角度出發(fā)和大家談一談蛋白質(zhì)科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。

以我個人的理解，生命科學(xué)已經(jīng)進入到了用生命科學(xué)對機理的理解，來指導(dǎo)人類健康生活的階段。具體有兩大手段，一是遺傳學(xué)手段，以基因測序技術(shù)為典型代表。二是我們今天談到的蛋白質(zhì)科學(xué)。基因測序?qū)τ谌祟惣膊〉陌l(fā)生發(fā)展、正常生理過程中相關(guān)事件的發(fā)現(xiàn)，具有非常強大的能力。蛋白質(zhì)科學(xué)對于我們理解這些事件的發(fā)生發(fā)展和致病機理等，都具有重要作用，所以說這兩大手段，在生命科學(xué)中互補，又互相倚重。

首先介紹一下什么是蛋白質(zhì)。一提到蛋白質(zhì)，大家自然而然的就會想到雞蛋，顧名思義雞蛋有蛋白，蛋白里面有豐富的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)到底是什么呢？從三維結(jié)構(gòu)的示意圖可以看到，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)就像一團線一樣，有一些長的特別像電話線，有螺旋狀的結(jié)構(gòu)，這是蛋白質(zhì)非?；A(chǔ)的結(jié)構(gòu)特征。大家都知道DNA結(jié)構(gòu)是非常有規(guī)律的雙螺旋，而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)則是沒有嚴格規(guī)律性的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的，人的體內(nèi)有20種氨基酸，這20種氨基酸就好像英語里的26個字母，這26個字母可以有無窮種組合，加上它們的長度也不一樣，最終組成了蛋白質(zhì)。任何一種氨基酸的排列順序都決定了這個序列所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)唯一性，也就決定了它的功能，所以說蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，是由序列來決定的。

下面給大家介紹一下蛋白質(zhì)在細胞里的功能。我們身處在一個有很多病原體的復(fù)雜環(huán)境之中，這些病原體隨時會侵染我們的身體。但我們的身體有著很強大的防御體系，可以把這些病原體擋在外面。病原體可以識別人體的細胞，當(dāng)病原體進入體內(nèi)時，我們還有一套免疫體系和防御體系應(yīng)對，身體就會產(chǎn)生適用于它的抗體，抗體識別病原體，巨噬細胞識別它并把它吃掉，這樣病原體就不能夠感染人的機體。

此外，蛋白質(zhì)還為機體提供能源與動力。人之所以能夠走路、呼吸、說話，做各種各樣的動作，就是因為我們有能源系統(tǒng)，我們?nèi)梭w的能源分子是什么？ATP（三磷酸腺苷）變成ADP（ATP水解）的過程能產(chǎn)生大量能量，為人體提供能源?？梢园袮TP分子想象成人體的汽油，這個汽油不是憑空出現(xiàn)的，而是靠人體內(nèi)非常復(fù)雜的蛋白質(zhì)機器，由最簡單的分子合成ATP，相當(dāng)于人體內(nèi)有一個 “煉油廠”，為人體這輛汽車產(chǎn)生“汽油”。

從很早開始人類就用火加工食品，吃熟的食品，實際上就是對蛋白質(zhì)的一種加工，這個過程其實就是蛋白質(zhì)經(jīng)過加熱變性。這是人類對蛋白質(zhì)最早的改造?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)里包含很多蛋白質(zhì)研究的過程，對某類疾病的征服，實際是對相關(guān)蛋白質(zhì)某一個點的理解。和疾病斗爭也是蛋白質(zhì)研究的重要目標，從古到今人類歷史上發(fā)生過很多次瘟疫，如鼠疫曾經(jīng)造成數(shù)千萬人死亡，但是隨著人類科學(xué)的進步，人們逐漸對疾病有了認識，有了預(yù)防和治療的手段。

抗生素就是蛋白質(zhì)研究體現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的一個成果?？股厥怯赡承┪⑸镌谏孢^程中產(chǎn)生的，但這些物質(zhì)對其他的病原微生物有抑制和殺傷功能，所以人類利用它防御病原微生物。它可以阻礙病原微生物蛋白質(zhì)的合成、細胞壁的合成以及基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等。1929年英國科學(xué)家亞歷山大·佛萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌可以抑制葡萄球菌。青霉素的發(fā)現(xiàn)非常重要，二次世界大戰(zhàn)時，青霉素挽救了許多士兵的生命。青霉素被視為二次世界大戰(zhàn)的三大發(fā)明之一，第一大發(fā)明是原子彈，第二大發(fā)明是雷達，第三大發(fā)明是青霉素。青霉素也被稱為20世紀最重要的藥物發(fā)現(xiàn)。

隨著抗生素概念的出現(xiàn)，又出現(xiàn)了很多其他的抗生素。1947年美國微生物學(xué)家瓦克斯曼又在放射菌中發(fā)現(xiàn)并制成了治療肺結(jié)核的鏈霉素。有很多疾病被抗生素有效治愈。

抗生素主要通過抑制或者殺死病原微生物來抵抗疾病，其中抑制病原微生物病原體蛋白質(zhì)合成是抗生素一個作用機理之一。如果一個生物體不能產(chǎn)生機體中重要的分子（比如說蛋白質(zhì)），它就存活不了。在細菌細胞內(nèi)有一個很重要的生物大分子叫核糖體，核糖體是合成蛋白質(zhì)的重要分子機器。人體里也有核糖體，人體的核糖體跟細菌的核糖體不一樣。細菌根據(jù)它的DNA來生產(chǎn)它需要的蛋白質(zhì)，但抗生素的出現(xiàn)阻斷了合成過程，細菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)的過程被有效抑制。當(dāng)細菌沒有辦法產(chǎn)生它需要蛋白質(zhì)的時候就無法存活。所以說抗生素和蛋白質(zhì)關(guān)系非常密切，只不過抗生素是抵抗、抑制細菌內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。

但抗生素目前在中國的使用狀態(tài)是非常令人擔(dān)憂的。中國是抗生素的使用大國，每年生產(chǎn)21萬噸，出口3萬噸，其余全部自銷，人均消費138克，是美國的10倍。中國每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)，其中40%死于抗生素濫用。為什么這樣？細菌比起人類更加有優(yōu)勢的地方就是細菌變異速度非?？?，細菌的基因組有很多多樣性。我們使用抗生素的過程，加速了細菌的自然選擇。

人類從遠古到現(xiàn)在，經(jīng)過漫長的自然選擇，變成了今天的人類基因組，適應(yīng)現(xiàn)在的生活和氣候，細菌也是一樣。本來抗生素是一種自然選擇方式，比如青霉素會抑制細胞壁生成，大部分細菌可以被它殺掉，但是如果有個別細菌，基因有所突變，它的細胞壁的生成就不會被青霉素抑制。而過度使用青霉素，就會使得能夠?qū)η嗝顾赜锌剐缘募毦罅糠敝常瑥亩沟们嗝顾貙λ蜎]有作用。

抗生素就是一把雙刃劍，用好了可以抑制很多病原體細菌，讓人類可以健康生活，用太多，將不能有效地殺死對我們身體健康造成危害的細菌?，F(xiàn)在，可以抵抗很多抗生素的超級細菌已經(jīng)出現(xiàn)了，基本上現(xiàn)有的抗生素不能有效預(yù)防或者殺掉它。超級細菌在世界各地都有，這非常可怕，一旦超級細菌變成了全球流行的傳染病，這就成為一場大的災(zāi)難，如果我們?nèi)狈τ行У牡种品桨?，就會造成極高的死亡率，這是我們面臨的非常嚴峻的挑戰(zhàn)。

另外一個概念，人體是很多微生物的共生體，腸道里有很多益生菌，對于益生菌抗生素也會起作用，益生菌的蛋白質(zhì)生成也會被抗生素抑制。過度使用抗生素會殺傷人體內(nèi)的有效菌類和菌種，使得人體內(nèi)的菌群不能保持正常的平衡關(guān)系，從而影響人體健康并導(dǎo)致一些疾病的產(chǎn)生。

從1960年到2000年全世界沒有任何新型抗生素出現(xiàn)，這不是一個好現(xiàn)象。如果抗藥性細菌流行，人類又缺乏有效抑制它的手段，這個問題就變得非常嚴峻。所以研究新型抗生素是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和生命科學(xué)非常重要的一件事。

舉個和大家息息相關(guān)的例子。比如冬天病毒性流感盛行，那么吊水對感冒沒有任何用處，還會殺死體內(nèi)的益生菌，因為病毒性感冒不能用抵抗細菌的藥物去治療，病毒性感冒不是由細菌導(dǎo)致的，所以用抗生素是沒有用的。

另外一個例子是艾滋病，它最大的特點是它去感染免疫系統(tǒng)，這是和其他病毒最重要的不同之處。其他病毒感染人體，人體免疫系統(tǒng)進行抵抗，但它相當(dāng)于直接感染你的抵抗組織，所以你很可能不能建立起有效的抵抗。艾滋病患者大多數(shù)不是直接死于艾滋病，而死于其他病原體感染，死因可能是任何其他傳染病，因為艾滋病患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)被破壞。

提到艾滋病治療，要提一個人，何大一，美籍華裔科學(xué)家，他在1990年代發(fā)明了雞尾酒療法。艾滋病有兩個特點，一是艾滋病毒直接侵染人的免疫系統(tǒng)，二是艾滋病毒的變異機率極其高，艾滋病毒就是以此來逃避人體對它的抵抗。為什么要用雞尾酒療法？因為這種療法同時用多種藥物對艾滋病毒進行攻擊，艾滋病即使進行變異，成功躲掉全部攻擊的機率也變少了。打個比方，如果艾滋病毒是一個人，一種藥物攻擊它的胳膊，一種藥物攻擊它的腿，另外一種藥物攻擊它的身體，它顧得了這邊，顧不了那邊。科學(xué)家在艾滋病出現(xiàn)后不長時間內(nèi)利用現(xiàn)代蛋白質(zhì)科學(xué)的手段，根據(jù)艾滋病毒的重要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計并制造了一系列小分子抑制劑，通過雞尾酒療法就可以長期有效地控制艾滋病的病情發(fā)展。

從艾滋病研究和抗生素的例子，我們可以看出由于對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精確理解和有效認識，使得我們研發(fā)藥物的周期極大縮短。在過去相當(dāng)長的一段時間里，人類一直被因細菌感染的疾病所困擾，由于偶然的機遇科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了抗生素，而研發(fā)控制艾滋病的藥物只用了十來年時間。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，在分子水平上的蛋白質(zhì)科學(xué)研究和發(fā)展，是人類提高自身健康水平，有效治療疾病的一個非常重要的手段。

第三個例子，眾所周知，砒霜是一種毒藥，但它能夠治病嗎？是的，1972年哈爾濱醫(yī)科大學(xué)率先從中醫(yī)藥方中發(fā)現(xiàn)砒霜的主要成份三氧化二砷，可以對一種非常嚴重的白血病---急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）有一定的治療效果。今天講的故事，就是砒霜、白血病和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系。白血病大家都很清楚，它實際是一種血液病，我們常說的血癌，造成不正常的白血球大量增生。由于某些蛋白融合后，產(chǎn)生大量沒有功能的白細胞 ，并且不受控制地增生，而正常的細胞生長受到抑制，就變成急性早幼粒細胞白血病。對于白血病的治療，和上海有非常重要的關(guān)系，大家可能耳熟能詳，我們上海血液研究所，有一個非常著名的上海方案：用砒霜（三氧化二砷）和全反式維甲酸聯(lián)合使用治療APL，緩解率達到95%，五年存活率90%，這是我們國家在白血病領(lǐng)域?qū)κ澜玑t(yī)學(xué)一個非常重要的貢獻。

治療白血病和蛋白質(zhì)有關(guān)系嗎？這個關(guān)系非常密切，這里我把融合蛋白，用一個很形象的圖說明，左邊是融合蛋白質(zhì)一部分，右邊是另外一部分，用兩個藥物：三氧化二砷和全反式維甲酸、二氧化二砷結(jié)合到這個地方，實際上就是識別蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的一個口袋，左邊的口袋砒霜識別了，右邊的口袋，被全反式維甲酸識別了，這兩個東西，就好像兩個塞子，塞到兩個口上，所以這個“瓶子”就沒有用了，被塞住的蛋白就被降解掉，所以它就不能造成大量的增生血癌的細胞。這是一個非常重要的例子，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明了，古老中醫(yī)藥方有符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的地方，但是我們還知之甚少。大家需要對中醫(yī)中藥有一個客觀的認識，中醫(yī)中藥有它的科學(xué)性，但是理解中醫(yī)中藥的作用機理是需要大家去深入研究的。

我們中國的學(xué)者，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方式解釋了古老中藥有效成分的作用機理，這需要我們科學(xué)工作者進一步發(fā)揚光大，可以說這是中西醫(yī)結(jié)合很經(jīng)典的例子之一。這是王振義院士、陳竺院士、陳賽娟院士、張亭棟教授共同完成的非常重要的一個實例，有力地說明了蛋白質(zhì)科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間的關(guān)系。

最后講一個例子，胰島素。胰島素是由胰臟內(nèi)胰島β細胞，受葡萄糖刺激分泌的一種蛋白質(zhì)激素，這個激素非常著名，因為它可以治療糖尿病。上世紀60年代，原中科院上海生物化學(xué)研究所、北京大學(xué)、中科院上海有機所共同實現(xiàn)了人工全合成牛胰島素的宏偉目標，這是中國科學(xué)家在世界上第一次用人工方法合成具有與天然分子相同化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的蛋白質(zhì)——牛胰島素，標志著人類在認識生命、探索生命奧秘的征途中邁出了里程碑式的步伐，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代。人工合成胰島素，也為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)工程研究開辟了新的途徑。

下面介紹一下國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心的情況，蛋白質(zhì)科學(xué)的意義已經(jīng)說了很多，對于抗體藥物、疫苗、生物技術(shù)、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)都具有非常重要的意義。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心在張江已經(jīng)建好，有兩大功能，第一個，是國家的重大基礎(chǔ)設(shè)施，為全國的科研院所、大學(xué)、企業(yè)等提供技術(shù)支持和服務(wù)。第二個功能，圍繞蛋白質(zhì)設(shè)施，我們要組建一個國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究中心，這個中心應(yīng)該具有很強的科研實力，能夠產(chǎn)出最前沿的科研成果。

最后我想說，在上海張江已經(jīng)有一個非常好的集群，我們這個設(shè)施是全球生命科學(xué)領(lǐng)域中以大型科學(xué)儀器和先進技術(shù)集成的、首個綜合性大科學(xué)設(shè)施，與上海光源、上海高研院、新藥研制基地、上?？萍即髮W(xué)等，形成非常有效、大的綜合性園區(qū)，對于生命科學(xué)，尤其在上海地區(qū)有非常重要的意義。這個設(shè)施將在7月份迎來國家最后驗收，它是中科院上海大科學(xué)中心的重要組成部分。我們希望能夠建成高效、開放、共享、高水平國際合作、高質(zhì)量創(chuàng)新服務(wù)的一個研究中心，打造開放、協(xié)作、創(chuàng)新、一流的蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺，我想這樣一個平臺，對于上海市建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心，將提供強有力的支撐作用。

（本文經(jīng)主講人審訂后授權(quán)發(fā)表）