說(shuō)明 | 本文由論文作者（課題組）投稿

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，后簡(jiǎn)稱(chēng)：AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，是最為常見(jiàn)的癡呆癥之一。患者會(huì)從最初的短期記憶障礙逐步發(fā)展為后期大腦病理性萎縮，完全喪失認(rèn)知能力和行動(dòng)能力，最終死亡。

圖1：阿爾茨海默病藝術(shù)效果圖

目前全球有6500萬(wàn)以上的癡呆癥患者，其中大部分為阿爾茨海默病患者。根據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院賈建平主任2020年在柳葉刀兩個(gè)子刊發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)60歲以上老年人癡呆癥發(fā)病率約為6.0%，其中90歲以上的老年人發(fā)病率高達(dá)31.9%。據(jù)此推算我國(guó)癡呆癥患者超過(guò)1500萬(wàn)人，其中AD患者已經(jīng)接近1000萬(wàn)。我國(guó)阿爾茨海默病目前的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的1.47%，約1.4萬(wàn)億元，高于全球平均水平（1.09%），這給國(guó)家和社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)。

目前只能通過(guò)藥物阻止病程進(jìn)展，但是長(zhǎng)期服用后有效時(shí)間縮短，且對(duì)部分病人有較大的副作用。臨床上常用的藥物主要由兩大類(lèi)：

一類(lèi)是乙酰膽堿酯酶抑制劑，如鹽酸多奈哌齊等，常用于輕中度AD的治療；

另一類(lèi)是NMDA受體（(N-methyl-D-aspartic acid receptor，N-甲基-D-天冬氨酸受體）拮抗劑用，如鹽酸美金剛，常用于中重度AD的治療。

近幾年有兩款新藥獲批上市，包括我國(guó)開(kāi)發(fā)的甘露特納膠囊和美國(guó)Biogen公司開(kāi)發(fā)的Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體Aduhelm（aducanumab），但同樣只能延緩疾病進(jìn)程，而且長(zhǎng)期的治療效果還有待進(jìn)一步的臨床觀察。

在這種困境下，非藥物的治療手段也許是一個(gè)突破口。

光具有許多生物作用，包括促進(jìn)血液循環(huán)、淋巴循環(huán)、改善神經(jīng)炎癥、抗凋亡等等?；诠獾纳镄?yīng)，利用低能量的光照射組織與細(xì)胞，使細(xì)胞和組織產(chǎn)生有益的作用即光生物調(diào)控（Photobiomodulation, 后簡(jiǎn)稱(chēng)：PBM），PBM已經(jīng)被用于各種疾病，包括腦卒中，腦外傷，帕金森癥，AD以及抑郁癥等治療研究中。然而PBM對(duì)AD的作用并不明確，其作用機(jī)制也并不明確，不同文獻(xiàn)中使用的光參數(shù)也并不相同。

近日，北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系魏勛斌教授團(tuán)隊(duì)及其合作者，通過(guò)非藥物治療手段——光生物調(diào)控，對(duì)AD小鼠模型進(jìn)行了治療。他們團(tuán)隊(duì)證明PBM可以通過(guò)減少AD小鼠腦部的Aβ蛋白來(lái)明顯改善了小鼠認(rèn)知與記憶損傷，并為PBM治療AD的機(jī)制提供了非常清晰的線索。

圖2：光生物調(diào)控藝術(shù)效果圖

該研究成果以“Microglia modulation with 1070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimer’s disease mouse model”為題發(fā)表在 Light: Science & Applications。

上海交通大學(xué)是本論文完成第一通訊單位，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生陶樂(lè)嬋是第一作者，復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院陳亮教授、上海交通大學(xué)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)院高小玲教授和北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系魏勛斌教授是共同通訊作者。

光具有許多生物作用，包括促進(jìn)血液循環(huán)、淋巴循環(huán)、改善神經(jīng)炎癥、抗凋亡等等?；诠獾纳镄?yīng)，利用低能量的光照射組織與細(xì)胞，使細(xì)胞和組織產(chǎn)生有益的作用即PBM，PBM已經(jīng)被用于各種疾病，包括腦卒中，腦外傷，帕金森癥，AD以及抑郁癥等治療研究中。

然而PBM對(duì)AD的作用并不明確，其作用機(jī)制也并不明確，不同文獻(xiàn)中使用的光參數(shù)也并不相同。

本文基于前期探索實(shí)驗(yàn)以及大量的文獻(xiàn)調(diào)研，選擇了波長(zhǎng)1070 ± 50 nm，功率密度25 mW/cm2，光閃爍頻率10 Hz的光源。隨后使用該特定參數(shù)光源對(duì)AD小鼠進(jìn)行非侵入式的照射治療，治療全程小鼠意識(shí)清醒，可自由活動(dòng)。

圖3：光照裝置

本文應(yīng)用PBM治療于不同發(fā)病時(shí)期的AD模型小鼠，發(fā)現(xiàn)特定光參數(shù)的光照后，小鼠在衡量認(rèn)知與記憶的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)更佳。

圖4：水迷宮實(shí)驗(yàn)小鼠尋找平臺(tái)軌跡

而PBM是通過(guò)減少AD小鼠腦部致病蛋白——Aβ沉積來(lái)改善小鼠的在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)，同時(shí)本文發(fā)現(xiàn)在早期發(fā)病階段進(jìn)行光照治療效果更佳。

圖5：1070 nm光照后小鼠皮層和CA1區(qū)Aβ沉積變化

腦內(nèi)Aβ的清除途徑有若干條，包括通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用吞噬和降解Aβ蛋白，通過(guò)血腦屏障運(yùn)輸至外周循環(huán)進(jìn)行清除等等。所以本文對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管密度均進(jìn)行分析。本文發(fā)現(xiàn)光照在不同的AD發(fā)病階段能激活不同的小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)答來(lái)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除。然而1070 nm光照并不能通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)減少Aβ蛋白，說(shuō)明1070 nm光照可以特異性激活小膠質(zhì)細(xì)胞。

圖6：1070 nm光照后Aβ沉積周?chē)∧z質(zhì)細(xì)胞變化

激活的小膠質(zhì)細(xì)胞具有兩種不同的極化態(tài)，M1，M2。M1極化態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌促炎因子，加劇氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，而M2小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌抗炎因子，改善神經(jīng)炎癥，促進(jìn)組織修復(fù)。在AD患者的腦中，Aβ會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸1態(tài)。而本文的結(jié)果表明PBM可減少M(fèi)1態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)Aβ蛋白通過(guò)血腦屏障運(yùn)輸至外周血時(shí)，部分Aβ會(huì)沉積在血管壁周?chē)?，血管周Aβ會(huì)招募小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行清除。然而這些小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被Aβ激活，轉(zhuǎn)變?yōu)镸1極化態(tài)。血管周M1小膠質(zhì)細(xì)胞，會(huì)分泌上述促炎因子，激活內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，導(dǎo)致血管崩塌，BBB功能紊亂。本文發(fā)現(xiàn)光照可以減少血管周小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周M1小膠質(zhì)細(xì)胞。而血管密度在光照后也的確有增加，血管密度的增加同樣促進(jìn)了Aβ的清除。綜上，光照可以作用于上述兩條Aβ清除機(jī)制來(lái)改善促進(jìn)Ａβ清除從而改善AD小鼠的認(rèn)知與記憶。

圖7：1070 nm光照后血管周M1極化態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞以及血管密度變化

本文利用PBM對(duì)不同發(fā)病階段的AD小鼠進(jìn)行非侵入式光照治療，發(fā)現(xiàn)PBM可以通過(guò)減少小鼠腦部Aβ水平明顯改善AD小鼠認(rèn)知與記憶損傷。并對(duì)PBM治療AD的機(jī)制進(jìn)行了探究。本文發(fā)現(xiàn)PBM可激活產(chǎn)生獨(dú)特的小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)答并增加腦血管密度來(lái)促進(jìn)Aβ的清除，從而改善小鼠的認(rèn)知與記憶能力。該成果關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞與腦血管的關(guān)系仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論證。

論文信息：

Tao, L., Liu, Q., Zhang, F. et al. Microglia modulation with 1070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimer’s disease mouse model. Light Sci Appl 10, 179 (2021).

論文地址：

https://doi.org/10.1038/s41377-021-00617-3

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編輯 | 趙唯

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