清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝。圖片來源：清華大學(xué)藥學(xué)院官網(wǎng)

通過廣泛的新冠疫苗接種，將新冠“降級(jí)”成流感是許多人期盼的目標(biāo)。而當(dāng)人們感染了新冠病毒之后，早期病患在家就能立即服用有效新冠抗病毒藥物，有效治療疾病，并且能夠防止病人病情加重入院治療或死亡，避免對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)造成難以緩解的壓力，也是實(shí)現(xiàn)新冠像流感一樣治療的重要一環(huán)。

近期口服新冠抗病毒藥物研發(fā)傳來好消息。10月11日，默沙東向FDA提交了Molnupiravir（莫努匹韋）的緊急使用授權(quán)申請(qǐng)。如果該藥獲得授權(quán)使用，將成為首款口服小分子新冠抗病毒藥物。

在抗擊新冠疫情過程中，人類以前所未有的速度研發(fā)生產(chǎn)出了安全有效的新冠疫苗，新冠中和抗體藥物研發(fā)也進(jìn)展迅速，全球已有多個(gè)抗體藥物上市使用。相比于新冠疫苗和新冠中和抗體藥物，口服新冠抗病毒藥物研發(fā)進(jìn)展就顯得略微滯后。

口服新冠抗病毒藥物研發(fā)難在哪？有哪些值得期待在研的口服新冠藥物？目前取得進(jìn)展的口服新冠藥物有效性和安全性如何？如何保障國內(nèi)新冠病例將來能夠用得上、用得起口服新冠抗病毒藥物？10月14日下午，全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝接受澎湃新聞采訪就上述問題進(jìn)行了詳細(xì)解答。

口服藥物優(yōu)勢(shì)明顯，但研發(fā)難度更大

從新冠藥物全球研發(fā)進(jìn)展情況來看，速度最快的是生物大分子藥物，主要為抗體類，包括單藥使用的單克隆抗體和聯(lián)合使用的“抗體雞尾酒療法”。

今年8月“中國生物CNBG”官網(wǎng)宣布國藥集團(tuán)中國生物楊曉明團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)針對(duì)Delta變異毒株有效的單克隆抗體“2B11”，其對(duì)新冠肺炎的預(yù)防和治療效果已在小鼠模型中得到驗(yàn)證，臨床申報(bào)工作正有序推進(jìn)。

由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥合作研發(fā)的“抗體雞尾酒療法”——BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的研發(fā)進(jìn)展也較快。此前騰盛博藥相關(guān)負(fù)責(zé)人接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，國際三期臨床研究取得積極結(jié)果，藥物距離獲批僅一步之遙，預(yù)計(jì)今年年底或可在美國獲批使用。

“對(duì)于致病原因確定的疾病靶點(diǎn)以及機(jī)制，開發(fā)抗體的技術(shù)手段和路徑非常成熟，所以抗體藥物開發(fā)相對(duì)而言更快一些，特別是對(duì)于新冠病毒，可以從新冠病毒感染康復(fù)后的患者身上分離有效的中和抗體?！倍僬J(rèn)為，新藥的研發(fā)充滿了不確定性，新冠疫苗和中和抗體藥物研發(fā)成功是一件非常理想和幸運(yùn)的事情，但并非意味著新藥研發(fā)就是如此簡(jiǎn)單快速，很多藥物研發(fā)都是經(jīng)歷長時(shí)間無數(shù)次失敗才可能成功。

與生物大分子藥物相比，小分子化合物作用機(jī)理多種多樣，可抑制病毒的侵入以及病毒的復(fù)制、組裝和釋放等各環(huán)節(jié)。

尤其是在小分子藥物開發(fā)中，目前在許多國家已經(jīng)獲批使用的小分子藥物瑞德西韋，以及此次默沙東申請(qǐng)授權(quán)使用的莫努匹韋都是屬于“老藥新用”。

丁勝表示，這兩個(gè)小分子藥物之所以進(jìn)展更快，是因?yàn)橹耙呀?jīng)有過相當(dāng)多的投入和研究積累，把它新用到新冠病毒上。例如瑞德西韋此前是針對(duì)埃博拉病毒，曾經(jīng)它也對(duì)SARS和MERS病毒進(jìn)行過測(cè)試，在新冠爆發(fā)后瑞德西韋得以快速進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)。

口服小分子藥物進(jìn)展略顯滯后的原因還有其本身的研發(fā)難度。丁勝告訴澎湃新聞，開發(fā)一個(gè)口服小分子藥物，確實(shí)是比開發(fā)一個(gè)靜脈注射的藥物有更多的要求，速度也更慢一些。小分子成藥需具備一系列比較優(yōu)化的屬性，首先，這個(gè)藥物分子針對(duì)病毒里的靶點(diǎn)要有足夠的親和力和選擇性；其次，和生物大分子藥物相比，化學(xué)小分子藥物由于分子較小，其與靶點(diǎn)的相互作用一般更有限一些，作用的親和力和選擇性就更低，研發(fā)難度加大；再者，研發(fā)口服的小分子藥物還需解決藥物的吸收以及代謝等一系列問題，確保藥物在體內(nèi)的疾病組織和器官有足夠的藥效濃度。

“從整體上來看，研發(fā)出一個(gè)有效的口服小分子藥物肯定要比靜脈注射藥物花費(fèi)的時(shí)間要長?！倍僬f，但是能夠研發(fā)成功的口服小分子藥物卻有許多優(yōu)勢(shì)，例如使用方便，生產(chǎn)成本低，可常溫保存等。這些對(duì)藥物分子的要求都需要時(shí)間和投入打磨，有些藥物哪怕就是花了時(shí)間也打磨不出來。瑞德西韋就是這樣，這個(gè)藥的終點(diǎn)就是靜脈注射，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)就注定它很難做成口服藥。

“新冠流感化的核心關(guān)鍵還是疫苗接種。”丁勝對(duì)澎湃新聞表示，口服治療藥物針對(duì)的是早期感染患者或潛在高危人群，降低他們感染或轉(zhuǎn)成重癥的可能性，不僅能對(duì)用藥的個(gè)體有益，還能降低對(duì)醫(yī)療資源的需求。

在丁勝看來，如果有了口服新冠治療藥物，對(duì)于公眾來說心理上也能發(fā)揮作用?！熬拖窀忻耙粯?，家里就可以備著這種口服藥物，而且能夠有效對(duì)癥治療，那公眾面對(duì)新冠在心理上就會(huì)有一個(gè)減壓?！?/p>

莫努匹韋安全風(fēng)險(xiǎn)需警惕

對(duì)于有可能成為首款口服新冠抗病毒藥物的莫努匹韋，最受關(guān)注的莫過于該藥的有效性和安全性數(shù)據(jù)。

10月12日，默沙東發(fā)布公告顯示，此次申請(qǐng)是基于MOVe-OUT III期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了莫努匹韋對(duì)有發(fā)展為重型或住院風(fēng)險(xiǎn)的輕度至中度新冠成年患者的效果。試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，莫努匹韋減少了約50%的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)，7.3%接受莫努匹韋治療的患者在29天內(nèi)住院或死亡，相較而言，14.1%接受安慰劑的患者住院或死亡。29天內(nèi)，接受莫努匹韋的患者未報(bào)告死亡病例，而安慰劑組有8例死亡。

在安全性方面，莫努匹韋組和安慰劑組在任何不良事件發(fā)生率方面差別不大，分別為35%、40%。此外，在藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率方面兩者也相當(dāng)，莫努匹韋組和安慰劑組分別為12% 、11%。

據(jù)丁勝分析，減少了約50%的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)數(shù)據(jù)肯定不是最高的，相比于中和抗體藥物高于70%的有效性，莫努匹韋還是有一定差距。所以未來開發(fā)更好的口服小分子抗病毒藥還有很大空間。

美國FDA尚未正式批準(zhǔn)或授權(quán)之前，未來莫努匹韋的效果如何，尤其是在真實(shí)世界使用效果還有待進(jìn)一步觀望。

而莫努匹韋是一個(gè)核苷類藥物，其潛在安全風(fēng)險(xiǎn)被業(yè)界關(guān)注。丁勝表示，從本質(zhì)上來講，由于它會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的酶識(shí)別，進(jìn)而被整合到RNA或者DNA中，所以原理上有可能會(huì)產(chǎn)生誘導(dǎo)突變的毒副作用。

據(jù)丁勝分析，在臨床前研究中莫努匹韋就發(fā)現(xiàn)過這個(gè)藥有誘導(dǎo)突變的風(fēng)險(xiǎn)，通常來講，有這種可能性的藥物大家一般都會(huì)盡量避開，但新冠發(fā)生后，企業(yè)進(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)承受力之后又推進(jìn)了這個(gè)藥物的研發(fā)。

“從目前公布的有限數(shù)據(jù)看，沒有看到這個(gè)藥的有害性或者是毒副作用?！倍俜治?，目前這個(gè)藥是只用5天，但作為預(yù)防式用藥那時(shí)間就會(huì)延長，如果它的劑量改變，時(shí)間改變，那它的安全性數(shù)據(jù)夠不夠其實(shí)是一個(gè)問題。

而且作為一個(gè)核苷類藥物，它潛在的這個(gè)誘導(dǎo)突變的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于孕婦、孩子的用藥風(fēng)險(xiǎn)還是需要更長期、更復(fù)雜的檢驗(yàn)去評(píng)判。

做出國內(nèi)患者用得上用得起的口服藥

雖然莫努匹韋還未獲批授權(quán)使用，但今年6月，默沙東發(fā)布公告稱，美國政府和默沙東簽署了一份12億美元的合同，一旦藥物獲得美國FDA緊急使用授權(quán)，將交易170萬療程的藥物，平均每療程712美元（約4500人民幣）。

一個(gè)療程4500元的莫努匹韋，即便獲批使用對(duì)于國內(nèi)的患者來說并非一個(gè)親民價(jià)格。默沙東表示，計(jì)劃根據(jù)世界銀行的國家收入標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行分級(jí)定價(jià)方法。此外，默沙東還與成熟的仿制藥制造商簽訂了莫努匹韋的非獨(dú)家自愿許可協(xié)議，以便在100多個(gè)中低等收入國家獲得上市批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)后加快供應(yīng)。

此前羅氏研發(fā)的流感抗病毒“神藥”奧司他韋，就將專利授權(quán)給了國內(nèi)藥企東陽光藥生產(chǎn)，價(jià)格大幅下降。丁勝分析，未來默沙東向中國或其他國家的藥企授權(quán)生產(chǎn)獲批的莫努匹韋是一個(gè)可能，藥品最終價(jià)格應(yīng)該也有協(xié)商的空間。

而國內(nèi)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)最終研發(fā)生產(chǎn)出有效的口服新冠抗病毒藥，讓國內(nèi)患者用得上也用得起口服新冠治療藥也是大家期待的結(jié)果。

作為全球健康藥物研發(fā)中心主任，丁勝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)也努力不負(fù)公眾期盼。目前已有兩個(gè)候選藥物分子即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

丁勝表示，其中一個(gè)候選藥物分子是一種新冠病毒蛋白酶的抑制劑，可以有效的阻斷冠狀病毒繁殖。丁勝所帶領(lǐng)的全球健康藥物研發(fā)中心團(tuán)隊(duì)十余人去年從0開始研發(fā)，但起初針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的先導(dǎo)藥物分子一直沒有達(dá)到團(tuán)隊(duì)預(yù)定的抗病毒活性及口服利用度等標(biāo)準(zhǔn)。但在今年4月，輝瑞發(fā)布了其在研的一個(gè)口服新冠藥物PF-07321332（蛋白酶抑制劑）分子結(jié)構(gòu)的時(shí)候，丁勝團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這一臨床藥物與他們?nèi)ツ戟?dú)立發(fā)現(xiàn)的一個(gè)先導(dǎo)藥物分子是同一個(gè)。

“這給了我們一個(gè)極大的信心，畢竟一個(gè)國際老牌藥企選擇一個(gè)我們先前也獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的一個(gè)分子，而且我們?cè)O(shè)定的目標(biāo)比它要高很多，也有了多個(gè)指標(biāo)更好的候選藥物分子。”丁勝表示，目前全球健康藥物研發(fā)中心在針對(duì)候選藥物分子做進(jìn)一步的研究，積極策劃臨床申報(bào)試驗(yàn)，希望能夠多國申報(bào)，可以直接在國外有疫情的地方進(jìn)行臨床試驗(yàn)將會(huì)更加高效。

據(jù)丁勝介紹，全球健康藥物研發(fā)中心還有另外一個(gè)吸入式的廣譜抗病毒小分子藥物，是針對(duì)人體細(xì)胞的免疫受體，可以通過早期調(diào)節(jié)激活人體免疫機(jī)制來對(duì)抗病毒。生產(chǎn)成本低、穩(wěn)定性好、無需低溫存儲(chǔ)都是它的優(yōu)勢(shì)。目前計(jì)劃在澳大利亞做一期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)明年2月就會(huì)有患者入組。

事實(shí)上，全球健康藥物研發(fā)中心建立之初確立了關(guān)注全球健康問題，致力發(fā)展杰出的生物醫(yī)藥研究與開發(fā)能力，建設(shè)新藥研發(fā)和轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新平臺(tái)，為解決發(fā)展中國家面臨的突出疾病挑戰(zhàn)做出貢獻(xiàn)。

丁勝告訴澎湃新聞，在研發(fā)新冠治療藥物時(shí)團(tuán)隊(duì)基于科學(xué)技術(shù)對(duì)藥物分子進(jìn)行評(píng)判，然后在同等條件情況下，團(tuán)隊(duì)會(huì)去考慮藥物的成本問題，藥物未來的可及性是一個(gè)重要考量因素。

“如果這幾個(gè)藥物最終開發(fā)成功的話，從它成本各方面來講，不光是惠及中國，在更貧窮的發(fā)展中國家這些藥物都是有優(yōu)勢(shì)的。”丁勝表示，這也是全球健康藥物研發(fā)中心成立的初衷。