公元前1500年前一份書寫在紙莎草上的古埃及醫(yī)書，有著最早關(guān)于糖尿病的文字記載。直至現(xiàn)在，糖尿病已經(jīng)成為全球突出的公共健康問題。國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）數(shù)據(jù)顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到5.37億（10.5%），即約十分之一的成年人受到影響。據(jù)推測，到2045年這一數(shù)字將達(dá)到7.83億。

中國的情況也異常嚴(yán)峻。2021年12月28日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）》發(fā)表了由中國疾控中心慢病中心和西安交通大學(xué)全球健康研究院共同牽頭完成的一項(xiàng)研究，關(guān)于2013-2018年中國糖尿病患病和治療狀況。該研究利用2013-2014年與2018-2019年兩輪采集到的343929名具有全國代表性的人群數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了我國成人糖尿病患病率、知曉率、治療率、控制率以及相關(guān)危險因素的變化趨勢。

該項(xiàng)研究顯示，我國成人糖尿病患病率從2013年的10.9%增加到2018年的12.4%，但2018年糖尿病知曉率僅為36.7%，治療率為32.9%，在接受治療的患者中控制達(dá)標(biāo)率為50.1%，整體糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率僅為16.5%，總體仍處于低水平。此外，參考國際上公認(rèn)的美國糖尿病協(xié)會（ADA）診斷標(biāo)準(zhǔn)，2013-2018期間我國成人糖尿病前期患病率也從35.7%上升到38.1%，防控形勢不容樂觀。

“盡管我們做了很多的工作，但中國的糖尿病患病率還在上升?！币晃恢袊鴥?nèi)分泌領(lǐng)域的權(quán)威專家對澎湃新聞（m.dbgt.com.cn）記者表示，十幾年之前，中國的糖尿病醫(yī)生就在強(qiáng)調(diào)，應(yīng)該做糖尿病干預(yù)的前移，“阻止擁有14億龐大人口的中國，糖尿病持續(xù)地高發(fā)，并改變中國患病人數(shù)位居全球第一的現(xiàn)狀?！?/p>

專家還強(qiáng)調(diào)，從目前全球?qū)μ悄虿〉睦斫鈦砜?，“我們不單血糖要正常，同時代謝狀況要正常，包括血糖、血脂、血壓等的綜合達(dá)標(biāo)?！?/p>

近日，糖尿病領(lǐng)域的領(lǐng)先者、全球生物制藥公司諾和諾德宣布，全球首個基礎(chǔ)胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）注射液諾和益?（德谷胰島素利拉魯肽注射液）正式在中國上市。諾和益?適用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM），在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上聯(lián)合其他口服降糖藥物，改善血糖控制 。臨床證據(jù)顯示，德谷胰島素利拉魯肽注射液的糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7%）可高達(dá)89.9%，并且已被納入《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任王衛(wèi)慶教授是諾和益?中國注冊臨床研究的牽頭專家。她在當(dāng)天表示，“作為全球首個上市、中國唯一獲批的基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液，諾和益?融合了德谷胰島素和利拉魯肽雙組分的優(yōu)勢，機(jī)制互補(bǔ)，靶向調(diào)節(jié)，各自獨(dú)立發(fā)揮降糖作用 ,  直擊T2DM發(fā)病機(jī)制本源，同時改善胰島素抵抗和β細(xì)胞障礙。”

諾和益?中國注冊臨床研究的牽頭專家、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任母義明教授當(dāng)天也對包括澎湃新聞（m.dbgt.com.cn）記者在內(nèi)的媒體表示，“首先，從作用機(jī)制角度看，諾和益?兩個組分——德谷胰島素和利拉魯肽分別作用于多個靶器官的胰島素受體和GLP-1受體，獨(dú)立互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同的降糖療效 ，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）的患者比例突破性地達(dá)到89.9% ，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）高達(dá)90% ?！?/p>

 “這個數(shù)字告訴我們，這種達(dá)標(biāo)的手段確實(shí)非常好。而且它難能可貴，避免了胰島素治療對低血糖和體重的不良影響，也減少了GLP-1受體激動劑的副作用，同時又加強(qiáng)了二者各自的優(yōu)點(diǎn)?！蹦噶x明強(qiáng)調(diào)，綜合的達(dá)標(biāo)需要很多因素共同參與，每一個因素都很重要，我們都應(yīng)該去重視。

糖尿病管理趨勢：讓患者在更多方面獲益

前述專家指出，在早期篩查、早期診斷、早期治療的基礎(chǔ)上，對于已經(jīng)確立是糖尿病患者的人群，“讓他們能夠得到非常好的血糖控制，接近正常甚至完全正常，部分病人還能逆轉(zhuǎn)為正常的糖代謝人群?！?/p>

這是一種理想狀態(tài)，現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)則顯示，中國成年糖尿病患者總體血糖達(dá)標(biāo)率僅為16.5%。單用口服降糖藥治療的患者達(dá)標(biāo)率約35%，基礎(chǔ)胰島素治療后的患者達(dá)標(biāo)率約40%。此外，現(xiàn)有糖尿病治療方案還存在一些問題，例如可能帶來低血糖風(fēng)險和導(dǎo)致體重增加等。

而血糖達(dá)標(biāo)率的重要性何在？母義明解釋稱，糖尿病對人的危害主要在于并發(fā)癥，“只有達(dá)到目標(biāo)，你才有機(jī)會去預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，或者緩解并發(fā)癥。如果你連這個機(jī)會都沒有，糖尿病最終一定會走向并發(fā)癥。嚴(yán)重的并發(fā)癥包括心腦大血管疾病，這是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的最重要原因，70%左右的糖尿病患者最終死于心腦大血管疾病。另外，包括腎病等，也會導(dǎo)致糖尿病患者死亡。”

在母義明看來，療效好、安全性好副作用相對比較小、可及性佳，“這樣的藥的逐漸上市和拓展，才是真正在控制糖尿病中非常重要的一個環(huán)節(jié)?！彼寡?，如果一個醫(yī)生沒有很好的治療手段，即使再宣傳教育，最后可能仍然有很多患者得不到長期穩(wěn)定的控制。

就此次上市的諾和益?，諾和諾德大中國區(qū)醫(yī)藥和質(zhì)量部企業(yè)副總裁張克洲介紹，作為全球首個基礎(chǔ)胰島素和GLP-1受體激動劑的注射液，諾和益?是針對復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，靶向作用全身多個器官和組織的降糖治療理念而研發(fā)出來的?！捌渌牡鹿纫葝u素與利拉魯肽分別作用于胰島素的受體和GLP-1的受體，靶向的作用于全身多個器官和組織，發(fā)揮各自的調(diào)節(jié)代謝的作用，從而能夠更好更全面的治療糖尿病?！?/p>

GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是人體腸道L細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素分泌激素。GLP-1類藥物能刺激胰島素自然分泌、降低食欲、減少食物攝入，從而降低血糖水平。此前已有研究表明，GLP-1受體激動劑對心臟和肝臟等器官具有其他有益作用，目前主要用于治療2型糖尿病和肥胖癥。

對于作為GLP-1受體激動劑的利拉魯肽，張克洲對澎湃新聞（m.dbgt.com.cn）記者表示，利拉魯肽模擬了人自身分泌的GLP-1?！癎LP-1這種激素具有葡萄糖依賴性，也就是說只有葡萄糖水平升高時，GLP-1才會被激活發(fā)揮作用。這樣的降糖原理使得該產(chǎn)品在降糖的同時，可減少低血糖的發(fā)生?！?/p>

同時，其作用于胰腺，以葡萄糖依賴的方式，促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高糖素分泌?！按送?，利拉魯肽還可作用于大腦和胃腸道，通過增加飽腹感延緩胃排空，減少能量攝入，減輕體重。”

德谷胰島素利拉魯肽注射液在全球開展了一系列3期臨床研究項(xiàng)目（DUAL系列研究）。DUAL系列研究證實(shí)，無論是既往口服降糖藥（OAD）治療、既往GLP-1RA治療以及既往基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，聯(lián)合或轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽注射液治療均表現(xiàn)出了一致的臨床有效性和安全性。

據(jù)介紹，尤其在DUAL Ⅵ 研究結(jié)果顯示，應(yīng)用德谷胰島素利拉魯肽注射液每周1次劑量調(diào)整組，治療32周其終點(diǎn)HbA1c平均降幅達(dá)2.0%，HbA1c<7%的患者比例為89.9%，HbA1c<7%且無低血糖患者比例達(dá)85.7%。

除HbA1c、空腹血糖、餐后血糖等傳統(tǒng)指標(biāo)外，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）成為血糖控制的新興指標(biāo)。從諾和益?的全球臨床試驗(yàn)看，其較高達(dá)標(biāo)率的結(jié)果也得益于對全天血糖的有效控制。DUAL Ⅷ研究中，治療結(jié)束時德谷胰島素利拉魯肽注射液組平均TIR達(dá)到90%，TIR≥70%的患者比例高于甘精胰島素U100組 。

“沒有任何一個藥都是好的作用而沒有副作用，胰島素的作用是降糖療效好，缺點(diǎn)是有低血糖風(fēng)險；而GLP-1受體激動劑的優(yōu)點(diǎn)是能夠降體重，對血脂調(diào)節(jié)很好，另外它的降糖療效在眾多降糖藥里是僅次胰島素，可以排在第二位，所以這兩個藥應(yīng)該是取長補(bǔ)短?！?/p>

母義明再次強(qiáng)調(diào)，目前對糖尿病患者管理的趨勢是，“要付出更小的代價而獲得更多的患者獲益。”

張克洲也總結(jié)稱，糖尿病治療困難重重，其中原因之一不單單是控制血糖，還需要考慮各類并發(fā)癥以及高血壓、體重等問題?！八詫＜乙呀?jīng)開始引入了新的觀點(diǎn)，就是糖尿病的管理是一個代謝綜合征的管理。”

糖尿病治愈希望何在？

全球科學(xué)界和制藥界對糖尿病的攻克仍在不斷前進(jìn)中。

張克洲提到，在最近的100年來，人類對于糖尿病的發(fā)病機(jī)制以及治療方案的探索從沒有停止，并且在不斷的在深入?！拔覀円恢痹噲D進(jìn)一步去了解疾病背后的各種病理生理過程，從而能夠基于發(fā)病機(jī)制尋找能夠治療甚至治愈疾病的方法。”

目前，對成人2型糖尿病患者來說，其發(fā)病通常由于遺傳、肥胖、高熱量飲食、體力活動不足等原因造成的，高血壓、血脂異常等因素也會增加患病風(fēng)險。這類患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，因此可通過口服降糖藥、胰島素治療等方式來應(yīng)對。

相比之下，1型糖尿病患者則可能面臨生命危險。1型糖尿病的顯著特征是人體自身免疫系統(tǒng)攻擊了胰腺中分泌胰島素的β細(xì)胞，導(dǎo)致人體內(nèi)胰島素的絕對缺乏。多發(fā)生在兒童和青少年，也可發(fā)生于各種年齡。1型糖尿病患者依靠每日注射胰島素控制血糖水平，以延緩或減少糖尿病并發(fā)癥及不良終點(diǎn)。

干細(xì)胞治療是眼下全球?yàn)橹斡?型糖尿病的主流努力方向，母義明教授在發(fā)表過的文章中提及，干細(xì)胞療法的優(yōu)勢在于1型糖尿病的治療。“因?yàn)槟壳暗闹委熓侄螞]有辦法能夠通過改善1型糖尿病的病理生理實(shí)現(xiàn)疾病逆轉(zhuǎn)，治療方案主要為補(bǔ)充外源胰島素。對于1型糖尿病的治療，干細(xì)胞療法是非常值得期待的。”

“通過對1型糖尿病早期的干預(yù)，干細(xì)胞療法可對炎癥因子和免疫因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得胰島β細(xì)胞功能得到一定程度的恢復(fù)或者延緩其破壞速度，改善患者血糖控制和生活質(zhì)量。此外，對于糖尿病伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，“包括糖尿病腎病以及其他臟器功能減退的患者來說，干細(xì)胞治療在未來可能會帶來比目前藥物效果更好的預(yù)后?！?/p>

胰島素治療方案的目標(biāo)是，使藥物的作用曲線盡可能接近生理性胰島素分泌曲線，幫助1型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)。諾和諾德官網(wǎng)提及，能夠徹底避免低血糖事件的“智能胰島素”有望成為1型糖尿病治療領(lǐng)域的下一個重大突破。

此外諾和諾德在官網(wǎng)也提到，“經(jīng)過多年的探索，我們離治愈1型糖尿病的治療方案越來越近?！逼浞桨甘?，將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠感知葡萄糖并分泌胰島素的β細(xì)胞。“在動物實(shí)驗(yàn)中，這些轉(zhuǎn)化的干細(xì)胞已成功治愈小鼠的1型糖尿病?！?/p>

然而，盡管干細(xì)胞療法在業(yè)內(nèi)研究多年，但仍有多項(xiàng)難關(guān)需要去攻破。“臨床研究采用的大多為間充質(zhì)干細(xì)胞，相對較容易獲得，但細(xì)胞功能較弱，輸注到人體內(nèi)后，約只能持續(xù)幾周的作用時間?！蹦噶x明提到，在如此短的時間內(nèi)，干細(xì)胞療法很難對患者的病理生理帶來特別明顯的改善。與此同時，由于缺乏足夠的安全性證據(jù)，頻繁輸注的做法目前也不可取。

母義明同時提及另一類干細(xì)胞，即分化能力更強(qiáng)的胚胎干細(xì)胞。“胚胎干細(xì)胞在體外能夠被定向分化成具有良好功能的β細(xì)胞或者胰島，未來，隨著現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步，我們或許能夠通過包被技術(shù)或者支架技術(shù)將這些具有良好功能的β細(xì)胞或胰島轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)發(fā)揮治療作用?！?/p>

他認(rèn)為，上述方法或可以在實(shí)現(xiàn)抗免疫排斥反應(yīng)的同時，保證其能正常分泌胰島素，甚至于與血糖建立起依賴關(guān)系，“這些都是當(dāng)前以及未來值得期待的研究方向。”