美國(guó)在2017年初對(duì)基因編輯技術(shù)謹(jǐn)慎放開(kāi)后，國(guó)內(nèi)科學(xué)家就開(kāi)始在該領(lǐng)域內(nèi)邁出大步伐。當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月2日，學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了美國(guó)俄勒岡州健康和科學(xué)大學(xué)的俄裔研究員舒赫拉特?米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）團(tuán)隊(duì)及其合作者的一項(xiàng)研究成果。這是繼中國(guó)之后，一批“美國(guó)制造”的經(jīng)過(guò)基因編輯的人類胚胎誕生。

舒赫拉特·米塔利波夫

這項(xiàng)研究由多個(gè)研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成。除米塔利波夫團(tuán)隊(duì)外，還包括韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所國(guó)立首爾大學(xué)Jin-Soo Kim研究組、加州Salk生物醫(yī)學(xué)研究所Juan carlos izpisua Belmonte研究組以及中國(guó)華大基因的3名研究人員（華大基因研究院院長(zhǎng)徐迅在列）。米塔利波夫曾在2007年完成全球首批克隆猴子胚胎，還在2013年，通過(guò)向剔除細(xì)胞核物質(zhì)的卵細(xì)胞內(nèi)植入皮膚細(xì)胞，成功培育出了人類胚胎干細(xì)胞。

在這次的研究中，米塔利波夫團(tuán)隊(duì)以修復(fù)攜帶MYBPC3（心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白 C3）突變基因的人類胚胎細(xì)胞為目標(biāo)。MYBPC3是人類發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)肥厚型心肌?。℉CM）致病基因，而40%的基因缺陷型肥厚型心肌病由此突變引起。肥厚型心肌病會(huì)引起心臟猝死和心力衰竭，平均每500人中就有1人可能患上該病。目前的治療手段大多只能緩解患者發(fā)病癥狀，并不能解決遺傳性因素。

研究認(rèn)為，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷能阻止基因缺陷型肥厚型心肌病二代遺傳。也就是說(shuō)，在體外受精過(guò)程中，對(duì)具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)患者的胚胎進(jìn)行診斷之后，選擇沒(méi)有突變基因的胚胎植入宮腔。在沒(méi)有基因編輯技術(shù)介入的情況下，假設(shè)父母雙方只有一人發(fā)生雜合突變（如aa突變成Aa），那就意味著有50%的受精卵是正常且適合植入宮腔的，而另外50%受精卵就得被棄用。

研究者認(rèn)為這種棄用是一種“浪費(fèi)”，而基因修復(fù)可以挽救這些突變受精卵，從而增加適合植入宮腔的受精卵數(shù)量和顯著提高懷孕幾率。目前臨床數(shù)據(jù)顯示，MYBPC3突變幾乎都是雜合突變，米塔利波夫基于此選擇受精胚胎，其中精子的捐獻(xiàn)者均患有由基因突變引起的遺傳性疾病，卵母細(xì)胞的捐獻(xiàn)者均健康。

米塔利波夫團(tuán)隊(duì)使用的基因編輯技術(shù)仍然是當(dāng)下最熱的CRISPR/Cas9技術(shù)。不同于此前其他團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，米塔利波夫團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究證明，在他們的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，CRISPR/Cas9能更高效地剔除突變基因，并且在一定程度上減少了此前在胚胎基因編輯中看到的脫靶問(wèn)題和嵌合現(xiàn)象的產(chǎn)生。

脫靶問(wèn)題指的是編輯非目標(biāo)基因，而嵌合現(xiàn)象則是出現(xiàn)胚胎中的部分細(xì)胞遭“遺漏”，沒(méi)有被編輯的情況。這些現(xiàn)象構(gòu)成了對(duì)人類胚胎進(jìn)行基因編輯的安全性擔(dān)憂。

在以往的發(fā)表研究中，CRISPR/Cas9系統(tǒng)被注射進(jìn)實(shí)施體外受精之后的原核期胚胎中，由此產(chǎn)生的最大問(wèn)題是會(huì)產(chǎn)生一些嵌合體胚胎，得到的是混合有基因編輯修復(fù)過(guò)和沒(méi)有修復(fù)過(guò)的胚胎。而這次米塔利波夫團(tuán)隊(duì)則是通過(guò)將CRISPR/Cas9注入減數(shù)分裂II期（metaphase II,MII）卵母細(xì)胞，并幾乎在同時(shí)使其受精。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn)組中的58個(gè)受試胚胎中，有42個(gè)胚胎沒(méi)有攜帶肥厚型心肌病致病基因突變，占比74.2%。如前所述，如果不進(jìn)行基因編輯處理，在50%精子正常的情況下，受精卵正常的概率是50%。也就說(shuō)，這項(xiàng)研究通過(guò)基因編輯將產(chǎn)生完全正常的胚胎的比例從50%提高到了74.2%。而另外27.6%也就是16個(gè)胚胎引入了一些非預(yù)期的插入或缺失突變。

另外，通過(guò)將CRISPR/Cas9注入減數(shù)分裂II期（metaphase II,MII）卵母細(xì)胞并幾乎在同時(shí)使其受精這種方式，實(shí)驗(yàn)組未出現(xiàn)嵌合體胚胎。相較之下，CRISPR/Cas9系統(tǒng)被注射進(jìn)實(shí)施體外受精之后的原核期胚胎的實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)嵌合體胚胎的概率為27.8%。

此外，文章最后提到，未來(lái)還需要更多相關(guān)的研究去進(jìn)一步解決對(duì)純合突變的致病基因進(jìn)行基因編輯修正的問(wèn)題。

米塔利波夫制造了美國(guó)本土第一批基因編輯人類胚胎的背后，是美國(guó)原本對(duì)基因編輯技術(shù)持有的保守態(tài)度開(kāi)始出現(xiàn)謹(jǐn)慎性松綁。

2017年2月，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院與美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院下屬的人類基因編輯委員會(huì)發(fā)布了一份報(bào)告，表示在嚴(yán)格的監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估下，基因編輯技術(shù)應(yīng)可用于對(duì)人類卵子、精子或胚胎的編輯，但僅限于雙方均患有嚴(yán)重遺傳疾病的父母，想要健康的孩子卻別無(wú)選擇時(shí)。

在美國(guó)，關(guān)于人類胚胎的相關(guān)研究因被涉及倫理問(wèn)題，無(wú)法得到聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)的資助。不少倫理學(xué)家和社會(huì)團(tuán)體擔(dān)心，這會(huì)引向“設(shè)計(jì)嬰兒”，加劇社會(huì)不公平。上述報(bào)告就明確補(bǔ)充，現(xiàn)在，基因編輯技術(shù)不應(yīng)該用于增強(qiáng)人類智能等非治療性目的，因?yàn)檫@樣做被認(rèn)為是不公平的。此番米利塔波夫?qū)嶒?yàn)中用到的胚胎也只存活數(shù)天時(shí)間，并不會(huì)著床培育。

值得一提的是，全球首例對(duì)人類胚胎基因的編輯修改由中國(guó)科學(xué)家完成。2015年，中山大學(xué)教授黃軍就在Protein & Cell發(fā)表論文，宣布利用CRISPR-Cas9技術(shù)對(duì)人三原核（3PN）受精卵中的HBB（β-globin gene，編碼紅細(xì)胞β-珠蛋白）進(jìn)行了改造，這一突變的致病基因會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重遺傳病β-地中海貧血癥。黃軍就也在當(dāng)年被《自然》期刊評(píng)為十大年度科學(xué)人物。

黃軍就也第一時(shí)間對(duì)米利塔波夫團(tuán)隊(duì)的研究成果作出了點(diǎn)評(píng)，他表示，2015年，我們團(tuán)隊(duì)在全世界范圍內(nèi)首次嘗試?yán)萌说娜伺咛ィㄅR床廢棄的不能存活的異常胚胎）研究了CRISPR/Cas9在根治地中海貧血癥遺傳疾病方面的潛能和風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)了在早期三原核胚胎中進(jìn)行基因編輯還存在脫靶、胚胎鑲嵌性和同源重組效率不高等重大瓶頸問(wèn)題。而米利塔波夫團(tuán)隊(duì)的論文研究結(jié)果對(duì)于后期如何開(kāi)展雜合子遺傳疾病有著重要的指導(dǎo)意義。