DNA儲(chǔ)存著我們的遺傳信息，然而在細(xì)胞中真正執(zhí)行功能的是蛋白質(zhì)。每個(gè)蛋白質(zhì)的氨基酸鏈扭曲、折疊、纏繞成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，“看清”它們的結(jié)構(gòu)對(duì)理解其功能至關(guān)重要。但想要破解這種結(jié)構(gòu)通常需要花很長(zhǎng)的時(shí)間，有些甚至難以完成。

“用機(jī)器學(xué)習(xí)去研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，在這個(gè)領(lǐng)域?qū)儆谏贁?shù)派。一直到2016年，甚至到2018年，這個(gè)領(lǐng)域大部分人都還在試圖用能量?jī)?yōu)化，而不是機(jī)器學(xué)習(xí)或者深度學(xué)習(xí)去研究這個(gè)問(wèn)題。”美國(guó)芝加哥豐田計(jì)算技術(shù)研究所教授、北京大學(xué)客座教授許錦波在接受澎湃新聞（m.dbgt.com.cn）記者專訪時(shí)如是表示。

許錦波被業(yè)界譽(yù)為“AI預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)全球第一人”。早在2016年，他開(kāi)發(fā)的RaptorX-Contact方法，首次證明了深度學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的可行性，讓始終在“門口”徘徊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)終于邁出實(shí)質(zhì)性的一步，也自此掀起了AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的熱潮。

美國(guó)芝加哥豐田計(jì)算技術(shù)研究所教授、北京大學(xué)客座教授許錦波。

現(xiàn)年48歲的許錦波從小就是一名不折不扣的“學(xué)霸”。1990，16歲的許錦波在全國(guó)高中數(shù)學(xué)聯(lián)賽中獲江西賽區(qū)第一名，這也是當(dāng)時(shí)江西臨川縣首次獲得該類獎(jiǎng)項(xiàng)殊榮。1991年，因?yàn)樵跀?shù)學(xué)競(jìng)賽中的優(yōu)異成績(jī)，他從臨川一中被保送至中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)計(jì)算機(jī)系，1999年獲得中國(guó)科學(xué)院計(jì)算所碩士學(xué)位。2003年，許錦波獲加拿大滑鐵盧大學(xué)博士學(xué)位，之后任該校研究助理教授、麻省理工學(xué)院博士后研究員。

2001年，尚在攻讀博士學(xué)位的許錦波開(kāi)始接觸計(jì)算生物學(xué)，彼時(shí)的導(dǎo)師提議，“有一個(gè)很難的問(wèn)題，就是研究蛋白質(zhì)折疊，想不想做？”在此后的二十余年時(shí)間里，許錦波研究的重要課題之一就是開(kāi)發(fā)和優(yōu)化軟件，去無(wú)限縮小蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果和真實(shí)構(gòu)型之間的差距。

近日，在未來(lái)論壇主辦的2022《理解未來(lái)》科學(xué)講座01期“AI+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測(cè)”上，許錦波也首先談到，其實(shí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)研究了幾十年，過(guò)去這個(gè)領(lǐng)域一直比較冷清，特別是在2006年到2016年這10年間，“當(dāng)時(shí)大家都覺(jué)得這個(gè)問(wèn)題是沒(méi)辦法做出來(lái)的，所以很多人都離開(kāi)這個(gè)領(lǐng)域去做其他的問(wèn)題了?！?/p>

這樣的冷清已經(jīng)是過(guò)去式。在最近的幾年時(shí)間里，這一領(lǐng)域陸續(xù)獲得突破性的進(jìn)展。2020 年，人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也被國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志評(píng)為十大科學(xué)突破之一?！艾F(xiàn)在人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)受到的關(guān)注，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了過(guò)去幾十年來(lái)的關(guān)注?！痹S錦波表示。

然而，在冷清的路上走慣了的許錦波，對(duì)眼下的熱鬧并沒(méi)有表現(xiàn)出太多的興奮。談及這兩年陸續(xù)成立的人工智能應(yīng)用于生命科學(xué)領(lǐng)域的公司，他坦言，“我對(duì)產(chǎn)業(yè)的了解不是很多，也就最近幾個(gè)月開(kāi)始接觸一些產(chǎn)業(yè)界的認(rèn)識(shí)和做投資的人。”當(dāng)然，許錦波認(rèn)為，對(duì)于“AI For science”的產(chǎn)業(yè)化而言，當(dāng)下的確處于一個(gè)比較好的時(shí)候。

但許錦波強(qiáng)調(diào)，就人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)而言，重復(fù)實(shí)現(xiàn)明星公司DeepMind的AlphaFold2不應(yīng)該成為其他團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)，“這種改進(jìn)只是一個(gè)漸進(jìn)式的改進(jìn)，并不是一個(gè)非常大的突破，這個(gè)領(lǐng)域仍然有一系列問(wèn)題真正需要我們?nèi)ソ鉀Q。”對(duì)于人工智能在藥物研發(fā)等生命領(lǐng)域的應(yīng)用，他則表示，“希望能夠做出一些真正有用的東西出來(lái)?！?/p>

始于半個(gè)世紀(jì)前的猜測(cè)

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，始于科學(xué)家們的一種設(shè)想，是否無(wú)需實(shí)驗(yàn)就能獲取蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)？

在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的幾十年歷史中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們用X射線晶體學(xué)、核磁共振波譜學(xué)（NMR）、冷凍電鏡(Cryo-SEM)技術(shù)解析了很多蛋白的結(jié)構(gòu)，并以此更好地推進(jìn)疾病機(jī)理、藥物研發(fā)等工作。

然而，這些手段被視作勞心勞力又價(jià)格高昂。截至目前，約有10萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)已經(jīng)用實(shí)驗(yàn)方法得到了解析，但這在已經(jīng)測(cè)序的數(shù)10億計(jì)的蛋白質(zhì)中只占了很小一部分。

作為學(xué)計(jì)算機(jī)出身的一名科學(xué)家，許錦波對(duì)他研究了近20年的蛋白質(zhì)如此理解：蛋白質(zhì)是由很多氨基酸通過(guò)化學(xué)鍵串聯(lián)在一起，如果把每個(gè)氨基酸看成一個(gè)珠子的話，那么就有20種不同顏色的珠子，這些珠子串在一起形成蛋白質(zhì)的氨基酸系列，每一個(gè)不同的顏色用一個(gè)字母表示，所以蛋白質(zhì)氨基酸序列可以看成是1個(gè)由20個(gè)字母組成的字符串。每個(gè)氨基酸又是由幾十個(gè)原子組成的，所以整個(gè)蛋白質(zhì)是由成千上萬(wàn)個(gè)原子構(gòu)成的，這些原子在細(xì)胞里面有相互作用力，最后形成一個(gè)穩(wěn)定的構(gòu)型。

“我們可以用不同的軟件去把這些結(jié)構(gòu)給顯示出來(lái)，但是在利用這些軟件去顯示蛋白質(zhì)構(gòu)型的時(shí)候，我們需要知道這些原子在三維空間中的位置，需要知道它們的三維坐標(biāo)，怎么樣才能知道這些三維坐標(biāo)？”許錦波提到，在過(guò)去很多年里，科學(xué)家發(fā)展了三種主要的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，去測(cè)定這些原子的三維坐標(biāo)。

除了上述提到的三種實(shí)驗(yàn)室技術(shù)之外，科學(xué)家們也在研究，計(jì)算方法的推導(dǎo)是否可行？

許錦波對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆绹?guó)生物化學(xué)家、1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森（Christian Boehmer Anfinsen）通過(guò)實(shí)驗(yàn)提出了他自己的猜想，“這位實(shí)驗(yàn)學(xué)家的猜測(cè)基本是對(duì)的，他自己做了一些列實(shí)驗(yàn)支持了這個(gè)理論。”

安芬森的工作大部分圍繞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)聯(lián)性。1961年，他研究了核糖核酸酶可以在變性后重新進(jìn)行折疊，恢復(fù)到原來(lái)的空間結(jié)構(gòu)，同時(shí)保留酵素的活性。安芬森因此認(rèn)為，所有造成最終構(gòu)象所需的蛋白質(zhì)信息都被編碼于其氨基酸序列上，即蛋白質(zhì)一級(jí)排序決定三維結(jié)構(gòu)。

上述即被稱為安芬森法則，這也是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的基石。

美國(guó)生物化學(xué)家、1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森。

然而，在隨后的50多年時(shí)間里，科學(xué)家們使用了各種各種的方法，都無(wú)法精確計(jì)算蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)?！霸诎卜疑@個(gè)假設(shè)和理論基礎(chǔ)之下，科學(xué)家們?nèi)プ龅鞍踪|(zhì)折疊預(yù)測(cè)，都是從能量?jī)?yōu)化的角度去做。”許錦波解釋，大家普遍認(rèn)為，蛋白質(zhì)是折疊到最小能量狀態(tài)，這也意味著，從理論上來(lái)說(shuō)，如果能更好地優(yōu)化這個(gè)能量函數(shù)，就能夠找到蛋白質(zhì)的最小能量狀態(tài)。 

但這一思路有著天然缺陷?！暗谝唬粋€(gè)蛋白質(zhì)是一個(gè)非常大的體系，由成千上萬(wàn)個(gè)原子組成，對(duì)應(yīng)一個(gè)非常巨大的搜索空間，構(gòu)型是千變?nèi)f化的。”許錦波繼續(xù)提出第二個(gè)困難之處，“雖然說(shuō)大家普遍接受蛋白質(zhì)折疊到最小能量狀態(tài)，但能量函數(shù)到底是什么樣的？我們本身就對(duì)能量函數(shù)的理解還不是特別好。”

許錦波在博士階段最初也是使用傳統(tǒng)的優(yōu)化算法去研究這一問(wèn)題。2001年，他接下了導(dǎo)師向他拋出的這一課題，第二年即取得了不錯(cuò)的成果，在2002年全球蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽CAFASP（用于全自動(dòng)高通量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的評(píng)比）中，奪得冠軍。

回憶當(dāng)時(shí)的成績(jī)，許錦波略顯輕描淡寫(xiě)，“雖然排名最好，但是意義并沒(méi)有那么大，并沒(méi)有改變這個(gè)問(wèn)題的現(xiàn)狀，只是結(jié)果比別人好一點(diǎn)點(diǎn)而已?！痹谶@一思路下繼續(xù)了一年多之后，他意識(shí)到，傳統(tǒng)的優(yōu)化算法可能不是一個(gè)很好的路徑。

2006年，許錦波開(kāi)始轉(zhuǎn)向機(jī)器學(xué)習(xí)，彼時(shí)已組建獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的他認(rèn)為，應(yīng)該改變策略?！拔覀冇脵C(jī)器學(xué)習(xí)做的比傳統(tǒng)的方法好一點(diǎn)，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽中，也取得了很好的成績(jī)，比別的組要好一點(diǎn)，但也并沒(méi)有特別大的改變?！?/p>

這條路徑一走就又是8年，應(yīng)該也是許錦波科研道路上最冷清的8年，很多人陸續(xù)轉(zhuǎn)行，領(lǐng)域幾無(wú)關(guān)注。

人工智能為什么可以成功

2014年，許錦波開(kāi)始第二次轉(zhuǎn)換途徑。

“2012年，深度學(xué)習(xí)開(kāi)始在圖像識(shí)別中做到了很好的結(jié)果，所以我們?cè)?014年開(kāi)始嘗試用深度學(xué)習(xí)去研究這個(gè)問(wèn)題?！闭嬲龑I納入到許錦波預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的工具箱中，始于這一年。彼時(shí)，同領(lǐng)域中只有極少數(shù)人關(guān)注到這一新的工具。

“新方法不是去做能量最優(yōu)化，而是預(yù)測(cè)原子之間的相互作用關(guān)系?！?nbsp;

許錦波進(jìn)一步解釋道，假設(shè)已有一個(gè)氨基酸序列，那么把和這一蛋白質(zhì)同源（同一個(gè)家族）的那些蛋白質(zhì)都找出來(lái)，然后把所有這些同一個(gè)家族的蛋白質(zhì)的氨基酸序列都比對(duì)在一起。“多序列對(duì)比下，我們用矩陣去表示蛋白質(zhì)里面氨基酸之間相互作用關(guān)系，然后根據(jù)相互作用關(guān)系矩陣，就可以把蛋白質(zhì)的原子的坐標(biāo)預(yù)測(cè)出來(lái)，這是這種新方法的總體思路?！?/p>

當(dāng)然，在總體思路框架下可以有不同的實(shí)現(xiàn)方法，“但新方法的關(guān)鍵點(diǎn)在于，我們能不能準(zhǔn)確地推斷出蛋白質(zhì)里面原子之間或者氨基酸之間的相互作用關(guān)系，這一步是非常關(guān)鍵的?！?/p>

許錦波談到，為了預(yù)測(cè)原子之間的相互作用關(guān)系，科學(xué)家們探索的最早方法是協(xié)同進(jìn)化全局統(tǒng)計(jì)方法(global statistical method for co-evolution analysis)。然而，這種方法只對(duì)極少比例蛋白質(zhì)有效，而往往這些蛋白質(zhì)家族里某些蛋白的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)技術(shù)測(cè)出來(lái)了，這也意味著用這種方法預(yù)測(cè)的意義并不太大。

他認(rèn)為，真正對(duì)大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其作用的轉(zhuǎn)折之年是2016年。在轉(zhuǎn)向深度學(xué)習(xí)2年之際，許錦波開(kāi)始用深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。而在此前的2年時(shí)間里，其團(tuán)隊(duì)以更為簡(jiǎn)單的問(wèn)題入手，嘗試預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，即肽鏈主鏈骨架原子的空間位置排布，不涉及氨基酸殘基側(cè)鏈。

“對(duì)于這么一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題能夠做得好，我們認(rèn)為對(duì)于更難的問(wèn)題，也就是預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)應(yīng)該會(huì)有效果?！痹S錦波提到一個(gè)細(xì)節(jié)，在2015年其就組織學(xué)生去解決三維結(jié)構(gòu)的問(wèn)題，然而并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)，“他們不太理解我的想法，因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)候在這個(gè)領(lǐng)域沒(méi)有人用深度卷積網(wǎng)絡(luò)去解決這個(gè)問(wèn)題?！?/p>

2016年，騰出一些時(shí)間的許錦波開(kāi)始自己寫(xiě)代碼去實(shí)現(xiàn)自己的算法，“大概在那年暑假的時(shí)候就得到了非常好的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)一下子能做得比以前的方法好非常多，2016年秋天，我把結(jié)果寫(xiě)成一篇論文發(fā)布在了網(wǎng)上?！卑l(fā)布后的第一個(gè)月，即在領(lǐng)域內(nèi)引起了一波關(guān)注高潮。

許錦波發(fā)布的正是他開(kāi)發(fā)的第一代人工智能方法RaptorX。該方法基本的原理是，通過(guò)深度卷積殘差網(wǎng)絡(luò)（ResNet），對(duì)蛋白質(zhì)的序列進(jìn)行卷積變換，從中抽取出有效信息，同時(shí)也對(duì)蛋白質(zhì)殘基之間相互作用關(guān)系進(jìn)行卷積變換。通過(guò)這兩者不同的卷積變換，可以非常準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)氨基酸之間的相互作用關(guān)系?！叭缓蠡谶@個(gè)相互作用關(guān)系，我們可以把它的三維結(jié)構(gòu)重構(gòu)出來(lái)?！?/p>

在2016年全球蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽（CASP12）中，這一尚未完善好的方法即嶄露頭角，“當(dāng)時(shí)已經(jīng)做得非常好，做的比其他傳統(tǒng)方法都要好。”

2017年1月，許錦波將前期成果正式發(fā)表于《PLOS Computational Biology 》，題為“Accurate De Novo Prediction of Protein Contact Map by Ultra-Deep Learning Model”。在這篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)展示了通過(guò)使用深度殘差卷積網(wǎng)絡(luò)，可以大幅度提高蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)的精度，并且這種學(xué)習(xí)方法也很容易推廣到不同類型的蛋白質(zhì)層面，比如一些膜蛋白及蛋白復(fù)合物等的結(jié)構(gòu)。

至今這仍是許錦波最滿意的一篇論文?！拔覀冋撐某鰜?lái)之后，其實(shí)把問(wèn)題定義得很清楚了。從AI的角度來(lái)說(shuō)，就是告訴大家這個(gè)問(wèn)題的輸入是什么，輸出是什么，你只要把AI算法做好就行了。至于你用什么AI算法，無(wú)非更多的是工程上和計(jì)算資源上的問(wèn)題?！?/p>

他還向澎湃新聞?dòng)浾呋貞浟艘欢涡〔迩?，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)際上最開(kāi)始將論文投到了《自然》（Nature）的一本子刊，然而編輯并不太相信他們的結(jié)果?！耙?yàn)檫@個(gè)問(wèn)題研究很多年了，一直沒(méi)有什么進(jìn)展，他不認(rèn)為我們能做得這么好，另外一本期刊的一個(gè)評(píng)委都不認(rèn)為我們的結(jié)果是可靠的?！?nbsp;

令許錦波欣慰的是，無(wú)論是學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界，都在論文發(fā)表之后對(duì)該研究給予了廣泛的關(guān)注。他感受到，總體而言，學(xué)計(jì)算機(jī)出身的人更容易接受他們的結(jié)果，而學(xué)生物化學(xué)或者生物物理的人，因?yàn)榇饲熬筒涣?xí)慣于使用類似的方法，并不太容易接受這項(xiàng)結(jié)果。 

值得一提的是，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域過(guò)去近30年的時(shí)間里，該領(lǐng)域的發(fā)展大致可以分三個(gè)階段。第一個(gè)階段，也就是長(zhǎng)達(dá)20多年的時(shí)間里，在傳統(tǒng)方法之下該領(lǐng)域進(jìn)展非常緩慢；第二個(gè)階段，也就是通過(guò)使用許錦波等人開(kāi)發(fā)的第一代人工智能方法RaptorX，難度較大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)精度已被大幅提升；而在第三個(gè)階段，則是目前為止全球表現(xiàn)最好的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具，也就是DeepMind在2020年推出的AlphaFold2。“通過(guò)使用注意力機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，又可以大幅度提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的精度。”

在許錦波看來(lái)，DeepMind在2017年、2018年之際，實(shí)際上在重新實(shí)現(xiàn)他的算法，“當(dāng)然他們工程上做得比我們好一些。”而對(duì)于DeepMind在AlphaFold2中使用的注意力機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，其最早被應(yīng)用于自然語(yǔ)言處理中。

“計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的人知道的并不是很多，最早將這一網(wǎng)絡(luò)真正用到這個(gè)領(lǐng)域的是Facebook，他們沒(méi)有用來(lái)做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，而是用來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)序列進(jìn)行建模?！痹S錦波提到，即使后來(lái)計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的人注意到了基于注意力機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)，然而該網(wǎng)絡(luò)需要太多的計(jì)算資源，“學(xué)術(shù)界沒(méi)有人有這么多資源去做這件事情。”

許錦波坦言，其團(tuán)隊(duì)在2020年曾經(jīng)考慮如何簡(jiǎn)化基于注意力機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)，“希望使它能夠在我們的計(jì)算資源上跑起來(lái)，這是我當(dāng)時(shí)做的事情，因?yàn)槲覀儧](méi)有幾百塊GPU（顯卡上的芯片）。”相比之下，背靠谷歌的DeepMind完全沒(méi)有這方面的“資源窘境”，可以用很多GPU卡訓(xùn)練他們的模型。

許錦波認(rèn)為，從思想創(chuàng)新而言，AlphaFold2邁的這一步并不沒(méi)有讓人感到非常吃驚的?！罢嬲泽@的是他們能夠一下子調(diào)動(dòng)30個(gè)人去做這個(gè)事情，能夠把它實(shí)現(xiàn)得非常好，我覺(jué)得這是他們的長(zhǎng)處?！?/p>

總體而言，人工智能對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域起到了非常大的推動(dòng)作用，而過(guò)去這么多年里，為何又只有深度學(xué)習(xí)能夠做到？

許錦波分享了他個(gè)人的理解，首要的前提是，深度學(xué)習(xí)是基于現(xiàn)有的理論基礎(chǔ)，特別是進(jìn)化論。“第一，雖然我們沒(méi)有它們的構(gòu)型，但是我們知道，同一個(gè)家族的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)應(yīng)該是很相似的。第二，同一個(gè)蛋白里面空間中相鄰的氨基酸互相影響、共同進(jìn)化，這點(diǎn)也非常重要?！?/p>

除理論基礎(chǔ)外，許錦波認(rèn)為對(duì)于訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)算法而言，數(shù)據(jù)當(dāng)然必不可少。“現(xiàn)在我們有了大量的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)，可以依據(jù)同一個(gè)家族里面蛋白質(zhì)的進(jìn)化關(guān)系去推斷原子在空間中的距離，這是非常重要的。另外一個(gè)很重要的數(shù)據(jù)源是我們也有了一些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，雖然說(shuō)沒(méi)有那么多，但現(xiàn)在我們至少有一些，那么通過(guò)指導(dǎo)深度學(xué)習(xí)模型去學(xué)習(xí)氨基酸共進(jìn)化與原子間中距離的關(guān)系?！?/p>

比重復(fù)實(shí)現(xiàn)AlphaFold2更重要的事情

尤其在AlphaFold2出現(xiàn)之后，人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)這一領(lǐng)域受到了空前的關(guān)注，終于“熱鬧”了起來(lái)。

許錦波總結(jié)認(rèn)為，人工智能的確顛覆了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，而這會(huì)帶來(lái)非常大的改變，尤其對(duì)分子生物學(xué)科來(lái)說(shuō)，“我想這個(gè)結(jié)果現(xiàn)在已經(jīng)改變了很多分子生物學(xué)家的研究范式，以前的分子生物學(xué)家基本都基于蛋白質(zhì)的氨基酸序列去分析蛋白質(zhì)的功能，現(xiàn)在很多人都開(kāi)始使用預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)去做研究、去分析蛋白質(zhì)的功能，所以這是一個(gè)非常大的研究范式的改變?！?/p>

但現(xiàn)在還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有到達(dá)終點(diǎn)，將來(lái)又如何繼續(xù)推進(jìn)人工智能在結(jié)構(gòu)生物學(xué)甚至更廣泛的生物學(xué)中的應(yīng)用？

許錦波談道，有很多團(tuán)隊(duì)在致力于重復(fù)實(shí)現(xiàn)AlphaFold2，“當(dāng)然這是一條必經(jīng)之路，但這種改進(jìn)只是一種漸進(jìn)式的改進(jìn)，即使我們能夠做的好一點(diǎn)點(diǎn)，其實(shí)也不是一個(gè)非常大的突破。”他同時(shí)提醒，如果很多團(tuán)隊(duì)或者初創(chuàng)公司一窩蜂去做這件事情，“我覺(jué)得有點(diǎn)浪費(fèi)資源?！?nbsp;

在他看來(lái)，那些當(dāng)下解決得還不夠好的問(wèn)題，需要去真正地投入更多的精力。

例如，我們能不能對(duì)一個(gè)孤兒蛋白進(jìn)行非常準(zhǔn)確預(yù)測(cè)？能不能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的折疊過(guò)程，而不僅僅是最后構(gòu)型？能不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合物或者一個(gè)多域蛋白的結(jié)構(gòu)？能不能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和多肽、DNA或者RNA的相互作用？能不能預(yù)測(cè)單點(diǎn)或多點(diǎn)突變對(duì)一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響？

他對(duì)澎湃新聞?dòng)浾哌M(jìn)一步表示，我們對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的要求取決于我們的目標(biāo)。如果目標(biāo)只是想知道這個(gè)蛋白質(zhì)最終的三維形狀，對(duì)于大部分蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)其實(shí)已經(jīng)做到了這一點(diǎn)?！叭欢F(xiàn)在我們能做的，就是可以把單個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)得很好。但是對(duì)于蛋白質(zhì)復(fù)合物等更加復(fù)雜的情況，人工智能的方法確實(shí)能做得比以前好很多，但是還沒(méi)有達(dá)到讓人非常滿意的狀態(tài)，這個(gè)方向還需要花更多的時(shí)間去研究?！?/p>

許錦波同時(shí)拋出一個(gè)更值得思考的問(wèn)題，“現(xiàn)在所有的成功方法其實(shí)都有點(diǎn)cheating?！边@也是一個(gè)從原理上即存在的問(wèn)題。

不難理解，如此說(shuō)的原因在于，目前的方法需要使用大量的蛋白質(zhì)同源信息，“能夠找到越多的同源蛋白，這種預(yù)測(cè)效果越好。如果沒(méi)有這部分的信息，現(xiàn)在所有的方法都沒(méi)有效果?！痹S錦波說(shuō)，在細(xì)胞里面，也就是自然界的蛋白質(zhì)在折疊的時(shí)候，“它并不知道同家族到底有哪些蛋白質(zhì)，它自己能夠折疊出來(lái)，它不需要知道有多少‘兄弟姐妹’?！?/p>

值得一提的是，許錦波已經(jīng)回國(guó)，并決定將重心轉(zhuǎn)移到國(guó)內(nèi)?！皠?chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略是我們國(guó)家綜合國(guó)力發(fā)展的有力保障，”許錦波對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，“我希望做一些真正原?chuàng)且能落地的東西出來(lái)，推動(dòng)科研與產(chǎn)業(yè)化的融合發(fā)展?！?/p>

談到“AI+生命科學(xué)”的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價(jià)值，許錦波表示，目前“AI for Science”的產(chǎn)業(yè)化環(huán)境很好，特別是“AI for BioTech”?！皣?guó)家在‘AI for BioTech’領(lǐng)域非常重視，投資機(jī)構(gòu)也非常支持硬科技領(lǐng)域的早期、長(zhǎng)期投資。”而從產(chǎn)業(yè)角度來(lái)講，他認(rèn)為，由于AI在生物制藥領(lǐng)域?yàn)楦鱾€(gè)環(huán)節(jié)賦能，幫助行業(yè)提升了效率與準(zhǔn)確度，因此AI在該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化也具有很好的前景。

值得關(guān)注的是，今年1月，許錦波在北京創(chuàng)立北京分子之心科技有限公司（下稱“分子之心”）。就在4月，該公司宣布已完成數(shù)千萬(wàn)美元天使輪融資，由紅杉中國(guó)領(lǐng)投，百度風(fēng)投、生命園創(chuàng)投基金、NeuX Capital芯航資本 、未來(lái)啟創(chuàng)基金等跟投。分子之心稱，該輪融資將用于進(jìn)一步擴(kuò)大團(tuán)隊(duì)、AI蛋白質(zhì)平臺(tái)的持續(xù)進(jìn)化，以及科研成果的產(chǎn)品化轉(zhuǎn)化。

他對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆灸壳皟H有一個(gè)很小的團(tuán)隊(duì)在繼續(xù)研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的問(wèn)題，“我們更主要的目標(biāo)在于，能不能做各種蛋白質(zhì)的優(yōu)化和設(shè)計(jì)。比如可以把一個(gè)抗體優(yōu)化得更好，使得它能夠跟抗原結(jié)合更好；或者說(shuō)能不能設(shè)計(jì)一個(gè)自然界不存在的蛋白，用它來(lái)做藥或用于其他目的；或者能不能把某一個(gè)酶優(yōu)化得更好。這是現(xiàn)在我們公司的重點(diǎn)?！?/p>

其最后談到，當(dāng)下多學(xué)科的融合比以往更加重要，而如何吸引更多的人加入到交叉學(xué)科，同時(shí)也吸引更多的學(xué)生進(jìn)入到領(lǐng)域內(nèi)，這些仍面臨一些挑戰(zhàn)。

許錦波以其自身經(jīng)歷說(shuō)道，“剛進(jìn)入計(jì)算生物學(xué)這個(gè)領(lǐng)域的時(shí)候，我會(huì)發(fā)現(xiàn)我跟生物學(xué)家們的溝通其實(shí)是非常困難的。只有經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后，談話和合作才能繼續(xù)下去，多溝通多交流，我想這是非常重要的?！?/p>

而更為關(guān)鍵的一點(diǎn)是，他認(rèn)為評(píng)估體系應(yīng)當(dāng)做出一些改變?！皬奈业慕?jīng)歷來(lái)看，做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)或者說(shuō)做計(jì)算生物學(xué)，以前其實(shí)不太受重視。之前論文都發(fā)表不到特別高影響因子的刊物上，而影響因子又跟這個(gè)領(lǐng)域多少人在做有關(guān)系。如果你用影響因子去評(píng)估一項(xiàng)計(jì)算生物學(xué)的工作的話，往往這些人是比較吃虧的，也進(jìn)而打壓了那些做計(jì)算生物學(xué)的學(xué)生?！?/p>

許錦波的觀點(diǎn)是，大家應(yīng)當(dāng)以比較開(kāi)放的心態(tài)，容忍不同領(lǐng)域人的發(fā)展。