文/陳根

免疫系統(tǒng)是每個(gè)人的身體內(nèi)部一支隸屬于個(gè)人的專屬軍隊(duì)，不同的免疫細(xì)胞則時(shí)時(shí)刻刻為保衛(wèi)我們?nèi)梭w的健康沖鋒陷陣。在眾多免疫細(xì)胞中，T細(xì)胞是不可缺少的一員大將，時(shí)刻準(zhǔn)備著應(yīng)對(duì)從病毒到腫瘤的各種威脅。

當(dāng)然，T細(xì)胞也不是永動(dòng)的，事實(shí)上，T細(xì)胞也有累了的時(shí)候。近日，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的新研究指出，如果沒(méi)有得到休息和維護(hù)，T細(xì)胞可能會(huì)死亡，從而使宿主更容易感染病原體。這像極了我們幾千年來(lái)“飲食有節(jié)，起居有?！庇幸娼】档慕?jīng)典理論?；蛟S，讓T細(xì)胞也好好休息比我們想象中的更加重要。

離開(kāi)胸腺的T細(xì)胞

T細(xì)胞是機(jī)體抗感染、抗腫瘤的主力軍，同時(shí)也參與自身免疫性疾病。具體來(lái)看，T細(xì)胞具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等?？梢哉f(shuō)，T細(xì)胞是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇戰(zhàn)士。

不過(guò)，不同于其他免疫細(xì)胞，T細(xì)胞需要在胸腺中進(jìn)行發(fā)育。T細(xì)胞發(fā)育始于造血干細(xì)胞（來(lái)源于胎兒骨髓和肝臟），T細(xì)胞的祖細(xì)胞達(dá)到胸腺，而胸腺屬于初級(jí)淋巴組織，可以分泌數(shù)種激素增進(jìn) T 細(xì)胞的分化及增殖。T細(xì)胞也就在胸腺中完成了復(fù)雜的發(fā)育過(guò)程。

其中，由骨髓生成的淋巴干細(xì)胞是將來(lái) B 細(xì)胞及 T 細(xì)胞的前身，這種干細(xì)胞經(jīng)由激素的作用會(huì)進(jìn)入胸腺并在此分化為成熟的T細(xì)胞。在胸腺大量增殖成熟的 T 細(xì)胞并不是每一個(gè)都可以離開(kāi)胸腺，在胸腺歷經(jīng)一番淘汰選擇后，僅有極少數(shù)的 T 細(xì)胞能離開(kāi)胸腺進(jìn)入二級(jí)淋巴組織。

以小鼠為例，小鼠每天能夠產(chǎn)生億萬(wàn)兆的 T 細(xì)胞產(chǎn)生，但只有百萬(wàn)個(gè)可以離開(kāi)胸腺。而能夠離開(kāi)胸腺的 T 細(xì)胞必須具備能有辨識(shí)自身細(xì)胞與外來(lái)異物的能力，不具有這些能力的細(xì)胞不僅不能離開(kāi)胸腺還會(huì)走向凋亡，這個(gè)過(guò)程稱就是T細(xì)胞的正選擇。另外，T細(xì)胞還必須不能對(duì)自身細(xì)胞產(chǎn)生攻擊性，否則T細(xì)胞同樣將走向凋亡，這種選擇則是副選擇。

完全通過(guò)這兩項(xiàng)選擇的T細(xì)胞才有資格離開(kāi)胸腺進(jìn)到二級(jí)淋巴組織成為等待與抗原結(jié)合的初始T細(xì)胞。一個(gè)成年人的體內(nèi)有大約3000億個(gè)T細(xì)胞，這一數(shù)量已經(jīng)充分顯示了T細(xì)胞的重要性。

通過(guò)正選擇和復(fù)選擇的T細(xì)胞可經(jīng)淋巴和血液系統(tǒng)循環(huán)至外周淋巴器官，比如如脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等中發(fā)揮作用。因此，外周淋巴器官便是這些T細(xì)胞進(jìn)行實(shí)戰(zhàn)的陣地。T細(xì)胞借助淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng)游走于免疫器官和各個(gè)組織，實(shí)時(shí)監(jiān)控外來(lái)的入侵者，維護(hù)機(jī)體的健康。

大多數(shù)成熟的T細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞表面表達(dá)CD4或CD8受體蛋白，因此可被分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩個(gè)主要的T細(xì)胞亞群。初始T細(xì)胞在巡視過(guò)程中一旦發(fā)現(xiàn)并識(shí)別外來(lái)抗原，便會(huì)激活、增殖、分化，行使防御功能。

初始T細(xì)胞受到抗原刺激而活化，根據(jù)活躍狀態(tài)，T細(xì)胞可分為效應(yīng)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞，其中記憶性T細(xì)胞具有長(zhǎng)效免疫記憶特征，保持著和初始T細(xì)胞類似的靜息狀態(tài)，可以在再次遇到敵人的時(shí)候快速而強(qiáng)烈地響應(yīng)。

效應(yīng)T細(xì)胞又被分為輔助性T細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞也是對(duì)人體最為重要的T細(xì)胞。

輔助性T細(xì)胞幾乎參與所有的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在免疫系統(tǒng)的隊(duì)伍中充當(dāng)著四分衛(wèi)的角色。輔助性T細(xì)胞通過(guò)分泌對(duì)其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞有強(qiáng)大作用的化學(xué)信使（細(xì)胞因子），比如白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFN-γ)等，指揮著免疫應(yīng)答的過(guò)程。輔助性T細(xì)胞不僅幫助激活B細(xì)胞使其分泌抗體、激活巨噬細(xì)胞來(lái)消滅攝入的微生物，還能夠幫助激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞來(lái)殺死被感染的靶細(xì)胞。

殺傷性T細(xì)胞是可以摧毀被病毒感染的細(xì)胞的強(qiáng)有力武器，通過(guò)識(shí)別并殺死那些被病毒感染的細(xì)胞，殺傷性T細(xì)胞解決了“隱藏的病毒”，能夠識(shí)別機(jī)體被病毒感染的細(xì)胞或者癌細(xì)胞的殺傷性T細(xì)胞，也是機(jī)體抗病毒和抗腫瘤免疫的重要防線。因?yàn)楫?dāng)病毒感染的細(xì)胞死亡時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的病毒或癌細(xì)胞也會(huì)隨之消亡。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中一類具有顯著免疫抑制和調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠主動(dòng)抑制免疫系統(tǒng)的過(guò)度活化，對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防病理性自我反應(yīng)至關(guān)重要。

從胸腺發(fā)源，歷經(jīng)兩次選擇的每一個(gè)T細(xì)胞都對(duì)人體具有重要意義，正是因?yàn)門(mén)細(xì)胞的保衛(wèi)，人體的免疫系統(tǒng)才能夠給予我們足夠的保護(hù)。

T細(xì)胞也有累了的時(shí)候

當(dāng)然，T細(xì)胞也不是永動(dòng)的。沒(méi)有得到休息的T細(xì)胞，帶來(lái)的就是免疫系統(tǒng)的虛弱，而免疫系統(tǒng)虛弱的結(jié)果，就是給了病毒可趁之機(jī)。

實(shí)際上，在檢測(cè)到病原體之前，T細(xì)胞一直處于靜止?fàn)顟B(tài)。T細(xì)胞也并不能直接識(shí)別病原微生物或者病毒，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)始于抗原遞呈細(xì)胞對(duì)初始T細(xì)胞的激活——抗原遞呈細(xì)胞在感染部位攝取抗原而被激活，活化后的抗原遞呈細(xì)胞會(huì)遷移至淋巴組織處，同時(shí)對(duì)所攝取的抗原進(jìn)行加工并將其展示在細(xì)胞表面，便于初始T細(xì)胞的識(shí)別。初始T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞特異性表面分子完成對(duì)抗原的識(shí)別，這也是免疫應(yīng)答的感應(yīng)階段。

在識(shí)別抗原的同時(shí)，抗原遞呈細(xì)胞會(huì)通過(guò)其表面分子與T細(xì)胞表面分子的特異性相互作用進(jìn)一步刺激T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的激活、增殖和分化。此后，激活并完成分化的T細(xì)胞進(jìn)一步通過(guò)與其他細(xì)胞相互作用或者分泌細(xì)胞因子而行使效應(yīng)功能。在效應(yīng)階段，分化而成的輔助性T細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞激活和抗體分泌，激活巨噬細(xì)胞等方式來(lái)消滅入侵的病原體；而活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞則通過(guò)分泌顆粒酶和穿孔素等細(xì)胞因子直接誘導(dǎo)被感染細(xì)胞的凋亡。

也就是說(shuō)，在沒(méi)有抗原暴露情況下，T細(xì)胞幾乎是不動(dòng)的，換言之，免疫系統(tǒng)并非“時(shí)刻準(zhǔn)備著”。對(duì)此的研究發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞的休息階段，如果人體沒(méi)有給予T細(xì)胞足夠的休息，T細(xì)胞不僅會(huì)被削弱戰(zhàn)斗力，甚至還會(huì)“不戰(zhàn)而亡”，從而導(dǎo)致宿主更容易受到病原體或腫瘤細(xì)胞的攻擊。

該研究結(jié)果來(lái)自5月26日《Science》上的一項(xiàng)最新研究中，即耶魯大學(xué)著名免疫學(xué)家陳列平教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)免疫細(xì)的研究。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一種被稱為CD8α的蛋白質(zhì)存于CD8+T 細(xì)胞中，該蛋白在CD8+ T細(xì)胞維持休眠狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

基于此，研究人員建立了誘導(dǎo)性敲除CD8α的小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，缺失CD8α的小鼠CD8+ T細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入休眠狀態(tài)死亡，使宿主容易受到感染，這對(duì)于動(dòng)物的生存和基因多樣性至關(guān)重要。也就是說(shuō)，CD8α或許就是保持這些T細(xì)胞處于這種休眠狀態(tài)的關(guān)鍵。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了另外一種稱為PILRa的蛋白，它為CD8a提供了一個(gè)生化信號(hào)。通過(guò)破壞這對(duì)蛋白，“記憶”CD8+T細(xì)胞（以前曾接觸過(guò)病原體的CD8+T細(xì)胞）和初始CD8+T細(xì)胞（以前未接觸過(guò)病原體的CD8+T細(xì)胞）都會(huì)死亡，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Ρ３朱o止?fàn)顟B(tài)的能力。

也就是說(shuō)，在沒(méi)有抗原刺激的情況下，CD8+T細(xì)胞的靜息狀態(tài)是通過(guò)細(xì)胞表面上特定的受體-配體（CD8α-PILRα）相互作用來(lái)維持的，這種相互作用可能有助于在抗原誘導(dǎo)的激活過(guò)程中使記憶CD8+T細(xì)胞降低敏感性，不會(huì)使其在不需要的時(shí)候過(guò)度激活，并幫助它們?cè)诿庖叻磻?yīng)消退后恢復(fù)到正常狀態(tài)。

這意味著，休眠狀態(tài)對(duì)維護(hù)T細(xì)胞的生存至關(guān)重要，它會(huì)直接影響免疫系統(tǒng)功能，要知道，隨著年齡的增長(zhǎng)，人們往往會(huì)失去記憶CD8+T細(xì)胞和初始CD8+T細(xì)胞，使老年人更容易受到感染。有研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)：人類的年齡過(guò)了40歲后，體內(nèi)的免疫細(xì)胞就開(kāi)始大幅度的老化?；赥細(xì)胞的新發(fā)現(xiàn)，或許將為改善免疫系統(tǒng)功能提供新的理解。