近日，我院神經(jīng)內(nèi)科劉希副教授聯(lián)合加拿大科學(xué)院院士、溫州醫(yī)科大學(xué)宋偉宏教授、國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)王喆教授、濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)院吳伊麗教授在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域取得重大進(jìn)展,研究成果以題為“Clusterin transduces Alzheimer-risk signals into amylodigenisis”在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表。我院神經(jīng)內(nèi)科劉希副教授為第一作者。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱老年性癡呆，是一種進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病。腦內(nèi)淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積形成淀粉樣斑塊(NP)是阿爾茨海默病典型的病理標(biāo)志，但斑塊形成具體機(jī)制尚不清楚。衰老、糖尿病、中風(fēng)是阿爾茲海默病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，但通過何種機(jī)制導(dǎo)致阿爾茲海默病還不清楚。近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)凝聚素 (clusterin, CLU) 濃度與AD患者腦萎縮、疾病嚴(yán)重程度及臨床進(jìn)展相關(guān)，衰老和糖尿病等AD危險(xiǎn)因素是否通過CLU影響AD的發(fā)展進(jìn)程呢?

該團(tuán)隊(duì)建立小鼠模型，通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測野生型小鼠發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月時(shí)，CLU僅在腦干神經(jīng)元中表達(dá)，18個(gè)月時(shí)，CLU大量聚集在皮質(zhì)神經(jīng)元中。同時(shí)，通過注射胰島素受體抑制劑S961構(gòu)建2型糖尿病模型小鼠，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)神經(jīng)元大量表達(dá)CLU。在中風(fēng)、單純皰疹病毒 (HSV) 感染模型中，CLU在神經(jīng)元和受損區(qū)域的細(xì)胞外區(qū)域表達(dá)均顯著上升。利用syn-1啟動(dòng)子，特異性地在小鼠神經(jīng)元中過表達(dá)人源CLU(hCLU)，發(fā)現(xiàn)小鼠生存率顯著降低，且出現(xiàn)抑郁焦慮現(xiàn)象。進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過表達(dá)hCLU的神經(jīng)元表現(xiàn)出NeuN信號(hào)的減少甚至完全消失，同時(shí)細(xì)胞凋亡信號(hào)顯著增強(qiáng)，提示CLU可能通過凋亡參與了神經(jīng)斑塊的形成。通過質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)沉淀物發(fā)現(xiàn)其中含有大量神經(jīng)斑塊，CLU含量也顯著增加。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出了CLU依賴性Aβ沉積在凋亡細(xì)胞表面的模型，為AD患者腦內(nèi)神經(jīng)斑塊的形成機(jī)制提供了新的解釋方式。

本研究首次揭示了CLU通過調(diào)控淀粉樣蛋白斑塊的形成從而影響阿爾茲海默癥的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，為阿爾茲海默癥的預(yù)防和治療提供了新的思路。

該課題組長期致力于帕金森、阿爾茨海默病等神經(jīng)變性病的臨床和基礎(chǔ)研究。相關(guān)工作得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目支持。

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