肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種進行性、致命性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，累及運動神經(jīng)元，導致肌肉無力和萎縮，癥狀出現(xiàn)后中位生存期僅約2-4年。全球ALS年發(fā)病率約1.5-2.4/10萬。目前缺乏有效的疾病修飾療法。利魯唑（Riluzole）是唯一被所有藥品監(jiān)管機構(gòu)批準的治療ALS的藥物，但僅能延長生存期約3-5個月，新藥研發(fā)迫在眉睫。 

氧化應激是ALS的重要病理生理機制和潛在治療靶點。抗氧化藥物被用于ALS治療的試驗研究。依達拉奉（Edaravone）是臨床上治療急性缺血性腦卒中的藥物，因其抗氧化作用而被嘗試用于治療ALS。在兩項3期隨機對照試驗（RCT）中，依達拉奉治療24周可使早期ALS患者的功能衰退延緩30% ，于2017年獲美國FDA批準成為第二種治療ALS的疾病修飾藥物。RCT研究是在嚴格篩選的符合理想條件的受試者中開展。近期德國一項觀察性研究在現(xiàn)實世界中重新評估了依達拉奉的療效，在所有ALS患者或早期患者中，均未觀察到任何獲益，包括疾病進展速度、生存期和無機械通氣時間等。

為什么在理想世界中觀察到的療效在現(xiàn)實世界中未能重現(xiàn)？一個合理的解釋是，依達拉奉的治療效果被現(xiàn)實世界中眾多混雜因素的影響所掩蓋。一個關(guān)鍵因素是現(xiàn)有治療方案中依達拉奉暴露時間短。目前市面上的依達拉奉是靜脈制劑，在上述試驗中，依達拉奉的用法是60mg/天靜脈滴注，每28天為1個療程，每個療程僅前10天用藥（第1個療程為前14天用藥）。因此，患者每個療程中有18天完全無藥物暴露；在10天用藥期，依達拉奉60mg靜脈給藥8小時后血藥濃度幾乎檢測不到，每天至少16小時血藥濃度不足。這意味著患者有效濃度依達拉奉暴露的時間不足20%（圖1）。ALS是一種慢性進行性疾病，氧化應激持續(xù)存在并逐漸加重，維持穩(wěn)定、充足的血藥濃度是突破現(xiàn)實世界中混雜因素的掩蓋、有效治療疾病的必要條件。

長期靜脈輸液可導致輸液相關(guān)不良事件，依從性差，口服制劑更適合長期、多次給藥。近期幾種依達拉奉口服制劑相繼問世，如依達拉奉固體分散片，生物利用度良好。口服依達拉奉混懸液（Radicava ORS）近期獲FDA批準，推薦劑量為105 mg/日。該劑量下藥代動力學與60mg靜脈制劑相似，給藥方案也相同。該條件下，Radicava ORS的充足藥物暴露時間仍不足20%。依達拉奉長期、多次給藥是否可有效治療ALS仍有待回答。

其他抗氧化應激藥物同樣令人期待。苯丁酸-牛磺酸二醇鈉（PB-TURSO）在2期臨床試驗中使ALS患者功能衰退減緩25%，生存期延長18個月，近期獲加拿大衛(wèi)生部條件性批準，3期試驗正在招募中。Verdiperstat已獲FDA和歐洲藥監(jiān)局授予的治療多系統(tǒng)萎縮的孤兒藥和快速通道資格，該藥治療ALS的2/3期臨床試驗正在進行中。 

綜上，維持充足、穩(wěn)定的抗氧化藥物的血藥濃度可能是有效治療ALS的必要條件，是連接理想世界和現(xiàn)實世界的橋梁；口服試劑為實現(xiàn)這一條件、有效治療疾病帶來希望，也為其他慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑闹委煄頇C遇。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac042

參考文獻

1.Ferrante RJ, Browne SE, Shinobu LA, et al. Evidence of increased oxidative damage in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. Nov 1997;69(5):2064-74. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.69052064.x

2.Abe K, Itoyama Y, Sobue G, et al. Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. Dec 2014;15(7-8):610-7. doi:10.3109/21678421.2014.959024

3.Writing G, Edaravone ALSSG. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet neurology. Jul 2017;16(7):505-512. doi:10.1016/S1474-4422(17)30115-1

4.Witzel S, Maier A, Steinbach R, et al. Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. Feb 1 2022;79(2):121-130. doi:10.1001/jamaneurol.2021.4893

5.Jiao SS, Yao XQ, Liu YH, et al. Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits. Proc Natl Acad Sci U S A. Apr 21 2015;112(16):5225-30. doi:10.1073/pnas.1422998112