《新藥的故事3》，梁貴柏 著，譯林出版社2022年9月版

喜歡金庸的讀者一定知道，“十香軟筋散”是武俠小說《倚天屠龍記》中蒙古郡主趙敏對中原武士使用過的一種毒藥，十分厲害。被下毒之后的各門派武林高手，渾身筋骨癱軟，無法聚集內(nèi)力，只有服用趙敏的獨家解藥方能恢復武功。趙敏指揮其麾下的武士，將這些失去內(nèi)力的高手囚禁于高塔之中，讓他們演示中原武功，逐一尋找解破之法，用心十分險惡。

大俠張無忌率明教高手前來營救各路群豪。他為了拿到十香軟筋散的解藥，與趙敏斗智斗勇。這段故事情節(jié)跌宕起伏，是《倚天屠龍記》中最精彩的部分之一。雖然“十香軟筋散”是金庸虛構(gòu)出來的一種毒藥，但是在現(xiàn)代醫(yī)藥學里，還真有這樣一類藥物，它們的作用就是阻斷神經(jīng)對身體橫紋肌的控制，結(jié)果也會使人癱軟，無法動彈，因而是名副其實的現(xiàn)代醫(yī)藥版“十香軟筋散”，它的藥學名稱叫“肌松劑”。

你聽了也許不禁會問：現(xiàn)代醫(yī)藥學開發(fā)肌松劑，難道也是用來做“倒也、倒也”的蒙汗藥，干殺人越貨的勾當嗎？當然不是。

下面就來講講現(xiàn)代醫(yī)藥版“十香軟筋散”肌松劑及其解藥舒更葡糖鈉［sugammadex sodium，商品名“布瑞亭”（Bridion）］的故事。

美洲叢林里的神秘箭毒

考古學研究顯示，早在冷兵器時代，我們的祖先就學會了在兵器上涂抹毒藥。各種兵器的尖銳之處，如箭頭、矛尖或刀鋒等，都可以涂抹，以增加殺傷力。當時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的各種毒藥差不多都被用在了戰(zhàn)爭中，我們可以將其視為化學武器的雛形，因為致敵死亡的不再是刀槍的硬傷，而是進入犧牲者體內(nèi)的化學物質(zhì)。隨著人類社會的進步，化學武器的使用已被全面禁止。截至2021年3月，已有193個國家簽署了《禁止化學武器公約》，超過98%的化學武器庫存已經(jīng)被銷毀，將化學物質(zhì)用于戰(zhàn)爭的歷史應該結(jié)束了。

雖然在歷史上毒藥被用于戰(zhàn)爭，但它們很少被用于狩獵。按理說，將毒藥涂抹在弓箭或標槍頭上，也可以增加殺傷力，從而提高捕獲獵物的成功率。但是，大家想過沒有，被獵殺的動物是供大家食用的，被毒死的獵物你敢吃嗎？如果捕獲的獵物不能食用，狩獵就完全失去了意義。由此可見，用于狩獵的毒藥，必須與用于殺敵的毒藥有一個非常本質(zhì)的區(qū)別，即用于狩獵的毒藥絕對不能影響獵物的可食性。這就對狩獵毒藥的選用設置了非常苛刻的限制條件。許多毒藥能輕易毒死獵物，但這些獵物即使經(jīng)過燒烤，也還是不能食用的。

在大航海時期，重新發(fā)現(xiàn)了美洲大陸的歐洲探險家們在中南美洲的叢林部落中發(fā)現(xiàn)，當?shù)氐墨C手在狩獵時會將一種神秘的毒藥涂抹在箭頭上。獵物被這種箭矢射中后，很快就會倒地死亡。更重要的是，這樣捕獲的獵物不需要特殊處理就可以直接食用，對人來說并沒有毒性。因為毒藥是涂抹在箭頭上的，所以歐洲探險家把這種神秘的有毒物質(zhì)稱為“箭毒”（arrow poison）。但令他們不解的是：能讓獵物中毒身亡的劇烈毒藥為啥不會傷害到食用這些獵物的原住民呢？這引起了探險家們的強烈興趣，他們開始用心研究箭毒的性質(zhì)。

然而，當?shù)孬C手們使用的神秘箭毒并不容易獲得。因為將它用于狩獵效果很好，許多部落便都將它視為財富的象征，制作過程秘不外傳，從而形成壟斷，由此箭毒變得更加神秘。歐洲人關于箭毒（curare）最早的文字描述出現(xiàn)在1596年，但直到1780年才有了最初步的研究結(jié)果，并在1832年描述了箭毒馬錢子的提煉過程。早期的一些關于箭毒的實驗結(jié)果顯示，在獵物中了箭毒之后，如果人工維持其呼吸，中毒的動物不但不會死去，還可以完全康復。1825年，英國自然學家查爾斯·沃特頓（Charles Waterton）描述了一項可重復的經(jīng)典實驗，他通過氣管切開術(shù)和風箱實施人工呼吸，成功挽救了一頭中了箭毒的母驢。沃特頓還將他在南美洲獲得的少量箭毒植物帶回了歐洲，經(jīng)植物學家鑒定，這是馬錢子屬的一種，并被命名為“毒馬錢子”（Strychnos toxifera）。

現(xiàn)在我們知道，有毒物質(zhì)可以分成兩大類：一類是人吃了之后就會中毒的，英文叫poison，絕大多數(shù)是無機物，比如砒霜；另一類人吃了并不會中毒，只有進入血液之后才會中毒，英文叫venom，絕大多數(shù)是有機物，比如蛇毒。你應該已經(jīng)猜到了：箭毒其實是一種venom，而不是poison，所以中了箭毒后死亡的獵物是可以食用的。生長在中國南方和東南亞各國的“見血封喉”樹也是?？萍灸镜囊环N，它的毒液必須“見血”才會“封喉”。

至關重要的神經(jīng)肌肉接頭

箭毒是從某種南美植物中提取的粗提物，可以說是真實世界里的“十香軟筋散”。在后來的研究中，科學家發(fā)現(xiàn)，中了箭毒的獵物肌肉不再聽使喚，很快就會癱軟倒地。而獵物之所以死亡，也是因為它們的呼吸肌停止了工作，肺部無法獲得新鮮空氣，窒息而死。

那么，箭毒是如何使肌肉“不聽使喚”的呢？為了搞清楚這個問題，科學家做了長期的研究，不但搞清楚了箭毒的作用機理，而且闡明了我們的大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是如何控制肌肉活動的。

人的身上一共有600多塊肌肉，其中一些肌肉可以幫助你移動、抬腿伸臂或靜坐，另一些可以幫助你消化食物、呼吸或看東西。肌肉可以分成三種不同的類型：骨骼?。╯keletal muscle）、心?。╟ardiac muscle）和平滑肌（smooth muscle）。骨骼肌也叫橫紋肌，是肌肉骨骼系統(tǒng)的一部分，它們通過肌腱附著在全身的骨骼上，支撐你的身體重量并幫助你移動。骨骼肌的收縮是受大腦控制的。心肌是組成心臟的肌肉，通過穩(wěn)定的收縮保證全身的供血。與骨骼肌不同，心肌自主收縮，不受大腦控制。平滑肌是指很多臟器（比如腸、胃等）內(nèi)部的肌肉，涉及生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。這種類型的肌肉也是無須你考慮即可發(fā)揮作用的。

1857年，法國生理學家克勞德·伯納德發(fā)表的研究結(jié)果顯示，箭毒的作用機制是干擾從運動神經(jīng)到肌肉的信號傳導，這種致命的干擾發(fā)生在神經(jīng)末梢與肌肉的接頭處。20世紀初，英國藥理學家亨利·戴爾（Henry Dale）爵士首次發(fā)現(xiàn)了在神經(jīng)末梢和肌肉之間傳遞信號的化學物質(zhì)——乙酰膽堿（acetylcholine），并仔細研究了它的功能。隨后他和他的團隊還從箭毒粗提物中分離出了筒箭毒堿（d-tubocurarine），確定了它的化學結(jié)構(gòu)，并闡明了箭毒的作用機理就是干擾和阻遏神經(jīng)與肌肉之間通過乙酰膽堿傳遞的信號。1936年，戴爾爵士獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

當我們想到要去做某一個動作，比如向前跨一步時，大腦就會通過運動神經(jīng)發(fā)出一系列被稱為“動作電位”的電脈沖信號。與電子在導體中以光速傳導的電信號不同，神經(jīng)纖維傳導的電脈沖信號是以離子極化/去極化的方式進行的，傳導速度在每秒5-120米之間，比光速要慢很多。這些電脈沖信號傳到神經(jīng)纖維的末梢之后并不是直接刺激肌肉使其發(fā)生收縮，而是導致神經(jīng)末梢與相關肌肉（跨步主要是運用腿部肌肉）連接處乙酰膽堿的釋放。這些臨時性的信號分子被稱為“神經(jīng)遞質(zhì)”（Neurotransmitter），戴爾爵士發(fā)現(xiàn)的乙酰膽堿就是一個非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)。被釋放出來的乙酰膽堿通過自由擴散結(jié)合到肌肉纖維的特異性受體上并將其激活，由此引發(fā)肌肉收縮，完成向前跨步的動作。

箭毒進入血液之后，也會滲透到神經(jīng)末梢與肌肉的接頭處，通過競爭性和可逆性結(jié)合到乙酰膽堿的受體上，起到干擾和阻遏的作用，致使神經(jīng)末梢釋放出來的乙酰膽堿失去作用，不再引起肌肉的收縮。中毒的動物最終會因呼吸肌麻痹而窒息死亡。所以說，真實世界里的“十香軟筋散”是致命的，并不是像武俠小說里那樣，只是“廢掉內(nèi)力”。

1942年，委內(nèi)瑞拉麻醉師帕斯夸·斯坎尼（Pascual Scannone）在對箭毒的肌肉麻痹作用進行了深入的研究之后，成功地用它為一名急救患者進行了肌松處理，大大方便了氣管插管（tracheal intubation），成為第一個在臨床上使用箭毒的醫(yī)生。從那之后，箭毒及箭毒衍生物逐漸成為急救醫(yī)療和外科手術(shù)中廣泛使用的肌松劑。

（本文節(jié)選自《新藥的故事3》一書，譯林出版社2022年9月版。作者梁貴柏，系新藥研發(fā)一線科學家，也是曾獲鐘南山院士肯定的科普作家。梁博士在默沙東實驗室工作多年，對西格列汀的研發(fā)做出過重要貢獻，長期致力于中美醫(yī)藥界的交流與合作及藥學科普寫作，著有“新藥的故事”系列。澎湃科技獲授權(quán)刊發(fā)。）