近日，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所田燁課題組在Life Medicine發(fā)表了綜述文章（Review）：Neuron-periphery mitochondrial stress communication in aging and diseases。該文章圍繞跨組織線粒體應激反應信號傳遞的分子機制，聚焦在衰老、疾病等壓力情況下，神經(jīng)的線粒體應激對外周組織器官的影響，以及外周器官和免疫細胞的線粒體應激反饋調控神經(jīng)功能的效應；同時闡述跨組織交流的信號分子在調控機體代謝和衰老的作用并展望未來該領域研究發(fā)展方向。

神經(jīng)系統(tǒng)是響應機體內部及外界環(huán)境刺激的中樞，通過將化學或電信號整合并傳遞到外周組織調節(jié)機體新陳代謝。外周組織和免疫系統(tǒng)同樣可以通過分泌生物活性分子參與組織間交流并影響神經(jīng)系統(tǒng)。因此神經(jīng)-外周組織的雙向交流對維持機體穩(wěn)態(tài)平衡至關重要。

線粒體是為細胞提供能量、幫助維持新陳代謝和緩沖鈣水平的重要細胞器，其穩(wěn)態(tài)控制對維持機體健康不可或缺。大量研究表明神經(jīng)元線粒體穩(wěn)態(tài)失衡與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和衰老相關，包括線粒體基因組 (mtDNA) 突變、線粒體復合體I (MCI) 功能障礙及活性氧 (ROS) 過度累積等諸多原因。

處于衰老、疾病等線粒體應激條件下的神經(jīng)元會啟動線粒體質量控制，修復神經(jīng)元線粒體功能的同時，也通過釋放線粒體應激分泌因子 (mitokine)，跨組織調控周邊器官的生理功能。多項研究表明，處于不同線粒體應激狀態(tài)的神經(jīng)元可以通過分泌信號分子，影響包括腸道、白色脂肪組織、肌肉、免疫系統(tǒng)、胰腺和生殖系統(tǒng)等外周組織器官的生理功能，進而誘導外周組織的線粒體應激反應，調節(jié)代謝和免疫等相關反應，促進生物體適應壓力，并在某些條件下延長壽命。

神經(jīng)元到外周組織的線粒體應激信號傳遞

另一方面，外周組織器官中的線粒體出現(xiàn)應激反應，也可以通過分泌mitokines反饋調節(jié)神經(jīng)元的功能，但相關的機制研究仍有待探究。腸道、肝臟和肌肉組織的線粒體功能損傷后，可以通過炎癥反應和代謝調控反饋傳遞壓力信號至神經(jīng)元，進而調控糖類攝入，并可能影響神經(jīng)退行性病變等過程。

外周組織到神經(jīng)元的線粒體應激信號傳遞

該綜述還匯總了線蟲及小鼠中已發(fā)現(xiàn)的mitokines分子及其調控機制，包括五羥色胺、Wnt/EGL-20、FLP-2、多種神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽以及哺乳動物中的FGF21和GDF15，并探討如何將其作為靶點應用于疾病和衰老的防治策略。

線蟲中神經(jīng)元線粒體應激分泌因子 (mitokine)

最后，基于上述總結，作者提出線粒體應激跨組織調控領域亟待解決的科學問題：隨著系統(tǒng)復雜程度增加，哺乳動物中mitokines的種類和作用機制與線蟲有何區(qū)別？不同生理需求下mitokines是否會協(xié)同作用調控機體穩(wěn)態(tài)？同時文章探討了該領域未來值得發(fā)展的科研方向，包括了解跨組織線粒體應激信號精準調控的機制及其對機體的生理影響；建立高等模式生物、3D細胞共培養(yǎng)和人類類器官等更復雜的系統(tǒng)，從而開發(fā)針對哺乳動物疾病和衰老模型的機制探究和轉化應用。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所分子發(fā)育國家實驗室、發(fā)育中心在讀博士生李佳晟和崔季萌為本文共同第一作者，田燁研究員為本文通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院戰(zhàn)略性衰老先導科技專項和中國科學院穩(wěn)定支持基礎研究領域青年團隊計劃支持。

英文全文鏈接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac051

引用本文：

Jiasheng Li, Jimeng Cui, Ye Tian, Neuron-periphery mitochondrial stress communication in aging and diseases, Life Medicine, 2022;, lnac051, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac051