·日本衛(wèi)材藥業(yè)和美國渤健公司公布了聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默病新藥Lecanemab詳細(xì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)也報(bào)告了總數(shù)不到1%的死亡病例，其中治療組有6例，安慰劑組有7例。論文作者指出，沒有死亡病例與Lecanemab相關(guān)，或者與腦水腫或出血有關(guān)，但承認(rèn)Lecanemab與不良事件有關(guān)，需要更長時(shí)間的試驗(yàn)來確定療效和安全性。

這項(xiàng)名為Clarity AD的三期臨床試驗(yàn)在歐美和亞洲地區(qū)招募了1795位早期AD患者。

美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月29日傍晚，在阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（CTAD） 會議上，日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）公布了聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥Lecanemab詳細(xì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。就在前一天，《科學(xué)》雜志披露了第二起受試者死亡病例，但衛(wèi)材公司否認(rèn)兩起死亡病例與治療有直接關(guān)聯(lián)。

阿爾茨海默病是一種目前無法治愈的中樞神經(jīng)退行性疾病，引起進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙。

這項(xiàng)名為Clarity AD的三期臨床試驗(yàn)在歐美和亞洲地區(qū)招募了1795位早期AD患者。根據(jù)臨床癡呆評分總和（CDR-SB）評估，18 個(gè)月后，與安慰劑相比，Lecanemab使得患者認(rèn)知功能衰退速度減少27%。2022年9月底，衛(wèi)材與渤健曾對外宣布這一新聞，引起廣泛關(guān)注。在近期的研發(fā)會議上，衛(wèi)材還透露，根據(jù)模型推算，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Lecanemab可以將早期AD患者進(jìn)展為中度的時(shí)間推遲3.13年，但這一結(jié)果還需長期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

完整的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)于11月29日同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上，該論文顯示，Lecanemab 在 26.4% 的受試者中導(dǎo)致輸液相關(guān)不良反應(yīng)（包括發(fā)燒和流感樣癥狀，安慰劑組為7.4%）。還有許多患者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常（ARIA），17.3%的受試者伴隨腦出血（安慰劑組為9%），12.6%伴隨腦水腫或積液（安慰劑組為1.7%）。此外，0.6% 的Lecanemab 組和 0.1% 的安慰劑組報(bào)告了大出血。

不過，相比其他同類抗淀粉樣蛋白藥物，Lecanemab造成的腦水腫和出血的發(fā)生率相對較低。該論文作者之一、美國巴羅神經(jīng)學(xué)研究所教授 Marwan Sabbagh在CTAD會議上指出，Lecanemab 一般耐受性良好，腦水腫或出血事件會在幾個(gè)月內(nèi)解決。

該試驗(yàn)也報(bào)告了總數(shù)不到1%的死亡病例，其中治療組有6例，安慰劑組有7例。論文作者指出，沒有死亡病例與Lecanemab相關(guān)，或者與腦水腫或出血有關(guān)，但承認(rèn)Lecanemab與不良事件有關(guān)，需要更長時(shí)間的試驗(yàn)來確定療效和安全性。

而據(jù)《科學(xué)》雜志報(bào)道，一名 65 歲的女性受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重中風(fēng)，在接受組織纖溶酶原激活劑 (tPA) 治療后死于腦出血。芝加哥西北大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病理學(xué)家魯?shù)婪颉たㄋ固乩幔≧udolph Castellani）博士應(yīng)患者丈夫要求對其進(jìn)行尸檢，并合作撰寫了病例報(bào)告。他接受《科學(xué)》采訪時(shí)表示，“毫不懷疑”Lecanemab治療導(dǎo)致了疾病和死亡。

尸檢結(jié)果表明，該患者有一種導(dǎo)致她死亡的既往疾病——廣泛性腦淀粉樣血管?。–AA）。當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍壮练e物取代血管壁的平滑肌時(shí)，就會發(fā)生 CAA。包括 Castellani 在內(nèi)的幾位審查尸檢報(bào)告的專家認(rèn)為，當(dāng) Lecanemab 清除大腦中的淀粉樣蛋白時(shí)，CAA 容易使該患者的血管變?nèi)?。而tPA 可能會破壞脆弱的血管，導(dǎo)致嚴(yán)重的 ARIA 和致命的腦出血。

2022年10月，美國健康醫(yī)療專業(yè)媒體《STAT》披露的第一例死亡病例則是一位87歲的患者，同樣服用過血液稀釋劑，導(dǎo)致人們擔(dān)心服用血液稀釋劑的患者在接受Lecanemab治療后更容易有致命的出血風(fēng)險(xiǎn)。

對此，衛(wèi)材發(fā)言人表示，出于隱私保護(hù)的考慮，衛(wèi)材“無法提供有關(guān)特定患者的任何信息或?qū)ζ渌麃碓刺峁┑男畔l(fā)表評論”，“很難確定是什么導(dǎo)致了任何特定患者的死亡，尤其是當(dāng)他們年紀(jì)大、有多種醫(yī)療問題并且可能最近接受了急性病癥的伴隨治療或干預(yù)時(shí)?！?/p>

這位發(fā)言人稱，獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會完成了對來自三期試驗(yàn)的所有 ARIA 相關(guān)安全數(shù)據(jù)的審查，“表明Lecanemab 療法與總體死亡風(fēng)險(xiǎn)或任何特定原因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。”衛(wèi)材還表示，委員會允許該公司繼續(xù)招募服用血液稀釋劑的患者。

此前，渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）同樣是一款靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的藥物，2021年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。當(dāng)時(shí)也有服用該藥的患者出現(xiàn) ARIA 和腦出血的報(bào)道。FDA在藥物標(biāo)簽上發(fā)出警告，指示醫(yī)生監(jiān)測 ARIA相關(guān)腦水腫，癥狀包括頭痛、意識模糊、惡心和步態(tài)障礙等。由于療效存在爭議，美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）已將藥物的使用限制在臨床試驗(yàn)中。

關(guān)于Lecanemab對Aβ的顯著影響并無爭議。通過 PET 掃描測量，服用該藥的患者的淀粉樣蛋白水平在 18 個(gè)月后下降了約 70%，其中 68% 的患者在研究結(jié)束時(shí)檢測出該蛋白陰性，而安慰劑組患者的淀粉樣蛋白水平平均略有增加。與其他抗Aβ藥物相比，Lecanemab被認(rèn)為對 Aβ的可溶性原纖維具有高選擇性和結(jié)合強(qiáng)度，而這類蛋白具有最強(qiáng)的神經(jīng)毒性。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰教授一直對Lecanemab持續(xù)關(guān)注，“這次所有數(shù)據(jù)都展示出來了，目前來看還是比較理想的。”郁金泰說。

郁金泰也注意到《科學(xué)》雜志披露的受試者死亡病例，他認(rèn)為“應(yīng)該和個(gè)體差異和基礎(chǔ)問題關(guān)系更大”，“老年人原本也常有腦出血”。他提醒澎湃科技注意具體論文中提及的安慰劑組的7例死亡，“不吃藥也有0.8%的死亡?！?/p>

“這是目前最接近上市的AD新藥?！庇艚鹛┱f。

據(jù)悉，Clarity AD三期臨床試驗(yàn)在日本、美國、歐洲、中國、韓國、加拿大、澳大利亞和新加坡的235個(gè)研究中心展開，不過衛(wèi)材中國市場部工作人員表示，本次臨床結(jié)果未納入中國患者數(shù)據(jù)，中國受試者仍在隨訪中。

2022年7月，美國FDA授予Lecanemab上市申請優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)在2023年1月6日做出是否批準(zhǔn)的決定。衛(wèi)材首席執(zhí)行官內(nèi)藤春夫（Haruo Naito）近期接受采訪表示，Lecanemab定價(jià)將“處于可承受水平”。

由于阿爾茨海默病致病機(jī)制的復(fù)雜性，學(xué)界對于單一的抗淀粉樣蛋白治療前景仍抱有疑慮。11月13日，羅氏宣布其在研阿爾茨海默新藥Gantenerumab三期臨床試驗(yàn)失敗，未達(dá)到緩解臨床功能下降的主要終點(diǎn)，且去除Aβ的水平低于預(yù)期。該試驗(yàn)數(shù)據(jù)也將在美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月30日的CTAD會議上公布。