·全球對于罕見病領域的投入相比較少，如果一直保持原有的研發(fā)思路并不能覆蓋所有患者。罕見病其實并不罕見。數據顯示，全球罕見病種類達 7000 多種，其中大部分的罕見病都是遺傳病。只要能夠成功研發(fā)出一款藥物并順利上市，就有可能研發(fā)出針對罕見病人群的特異性基因和通用型療法。

朗信生物創(chuàng)始人汪楓樺

2022年11月，中國第一款針對包括先天性黑矇癥（LCA）在內的遺傳性視網膜變性基因治療藥物“LX101注射液”在北京同仁醫(yī)院和上海市第一人民醫(yī)院完成了I期臨床研究的最后2例患者給藥，該藥物由朗信生物旗下上海朗昇生物科技有限公司自主研發(fā)。20年前，當朗信生物的創(chuàng)始人汪楓樺還是一名剛剛進入臨床的眼科醫(yī)生時，她第一次接觸到了基因治療，并有了研發(fā)遺傳病以及致盲性眼病新技術的想法；20年后，當她終于有機會將想法變成現(xiàn)實時，她決定放棄醫(yī)生的職業(yè)，全身投入這項成果轉化的事業(yè)。雖然在過去兩年里，首次創(chuàng)業(yè)的汪楓樺踩過了無數“創(chuàng)業(yè)黑洞”，也要不斷接受商業(yè)化的拷問。但在她看來，這些都是“讓更多患者受益”也正是一名醫(yī)學從業(yè)者創(chuàng)業(yè)的意義。日前，汪楓樺在位于上海張江的朗信生物辦公室向澎湃科技分享了她從眼科臨床醫(yī)生到創(chuàng)業(yè)者的經歷。

人類主要的致盲性眼病：視網膜損傷

先天性黑矇癥（LCA）是遺傳性、先天性視網膜病變的一種，是發(fā)生最早、最嚴重的遺傳性視網膜病變。大多數LCA患者在嬰兒期或兒童期開始出現(xiàn)嚴重視力障礙：夜盲、低視力、眼球震顫、視野窄……隨著年齡增長視力逐漸衰退到近乎完全失明，是導致兒童先天性雙眼失明的主要遺傳性眼病。據悉，中國約有數萬名LCA患者，長久以來，這類患者處于無藥可醫(yī)的狀態(tài)。

“如果把眼睛比喻成為照相機，目前全球眼科難以攻克的失明原因已經從傳統(tǒng)影響鏡頭透光和投射變焦的‘光路疾病’轉變?yōu)橛绊懗上窈蛡鬏數摹暵芳膊　?。”汪楓樺介紹說。“視路”的第一站是視網膜，人類的視網膜是由數億個感光細胞組成的最精細的感光和視覺處理系統(tǒng)，通過視神經和大腦相連。由于視網膜中存在大量不可再生的神經細胞，一旦受到損傷，會直接導致視覺的損傷甚至完全喪失視覺。各種原因導致視網膜損傷的疾病已經成為人類主要的致盲性眼病，例如老年性黃斑變性、遺傳性視網膜變性、糖尿病性視網膜病變等。

此前在上海市第一人民醫(yī)院眼科中心做了多年臨床醫(yī)生的汪楓樺對患者無藥可醫(yī)的無奈深有感觸。在遺傳病門診，每當有病人問她：“醫(yī)生，我還有救嗎？”她也只能去安慰道：“過幾年有可能會有，等到基因治療取得突破?！彼龑τ诨蛑委燁I域并不陌生，早在20多年前，她剛剛成為一名醫(yī)學研究生時寫的第一篇綜述論文就是《視網膜變性的基因治療》，但基因治療之前，要了解致病基因，正確診斷和定位，首先要進行基因測序，當時國內還不具備基因測序的條件。嘴上這樣說，汪楓樺心里也是這樣想的：今后自己要研發(fā)遺傳病以及致盲性眼病新技術。

2000年后，全球眼科診療器械和藥物創(chuàng)新技術進入爆發(fā)期，一系列新技術和新藥物陸續(xù)出現(xiàn)，玻璃體切除設備、白內障超聲乳化設備、各種激光診斷和治療設備、前列腺素類抗青光眼藥物、抗血管內皮生長因子藥物……更重要的是，中國幾乎同步了每一項技術的突破，不僅使得數以萬計的患者有了重獲光明的機會，也鼓舞了中國眼科醫(yī)學的研究向深水區(qū)進軍。2010年后，全球多項針對視網膜新靶點的新藥臨床試驗失敗，器械結合AI、腦機接口的各種創(chuàng)新療法還處在萌芽期。

“下一代的治療突破口會在哪里呢？”這是汪楓樺一直在關注且思考的問題。

“再生醫(yī)學或能破解視網膜的保護與重建”

伴隨全球基因治療的快速發(fā)展，視網膜遺傳病治療領域近年來發(fā)生了革命性的變化。2017年12月10日，美國FDA批準了首個眼科基因治療產品，通過腺相關病毒（AAV）載體，將正常的RPE65基因遞送到視網膜細胞，用于治療先天性黑矇癥2型療效甚佳，但其治療費用高達85萬美元，對于普通家庭來說無疑是“天價”，該藥至今也未進入中國市場。

“醫(yī)生治病救人的數量總是有限的，但藥物的覆蓋范圍就會廣很多，一款有效的藥物可以同時幫助很多患者?！比蚧蛑委煹陌l(fā)展讓汪楓樺研發(fā)產品的想法再次有了沖動的理由，“現(xiàn)在中國已經初步具備了基因治療產業(yè)化的基礎，而且我也積累了十多年的臨床科研與實踐經驗。”

在創(chuàng)建朗信生物之前，汪楓樺不僅是上海市第一人民醫(yī)院眼科中心的一線臨床醫(yī)生，同時擔任上海市眼科工程技術研究中心的主任，這使得她不僅有機會了解眾多的臨床需求，同時可以和臨床團隊展開多項針對遺傳性視網膜變性的臨床研究和基礎研究，期間她還曾在在美國排名第一的眼科中心邁阿密大學巴斯康帕默眼科醫(yī)院（Bascom Palmer Eye Institute）參與和負責多項臨床開發(fā)和試驗研究。

“‘保護’和‘重建’是解決眼科視網膜一系列疾病的關鍵，‘細胞和基因治療’，也就是我們說的再生醫(yī)學技術可能是未來打開這兩個關鍵的金鑰匙。我們可以從細胞的‘藍圖’——基因開始修復和保護，未來通過干細胞等前沿技術完成重建?！?020年，汪楓樺找到了聯(lián)合創(chuàng)始人Claire Zhang博士，選擇辭職創(chuàng)業(yè)，共同創(chuàng)建了朗信生物。

兩年后，朗信生物已經在基因治療藥物研究上獲得了重要進展。她興奮地向澎湃科技記者展示了臨床試驗中受試LX101注射液兒童LCA患者的視頻。畫面上，正常亮度照明的房間里有一條白色通道，一個小女孩在上面行走，走著走著就偏離了道路。“在用藥之前，小女孩是拒絕走的，因為她說自己看不見，我們鼓勵她，她才開始往前走，從這個速度和狀態(tài)可以看出，她是憑著感覺在走直線，完全沒辦法分辨道路以及障礙物。”在注射過LX101后，情況發(fā)生了巨大的改變。盡管研究人員把房間里的亮度降到原有的四分之一，小女孩僅用了42秒就通過了全部道路，并且能夠清晰的分辨出臺階以及障礙物?！八芗拥卣f她能看得見路了，說自己以前從來沒看到過電腦上的鼠標箭頭，終于看到了外灘的夜景了，甚至能自己騎自行車出門了……”汪楓樺開心地跟我們描述患者的反饋，“現(xiàn)在治療后已經一年了，治療效果維持得很好，我們?yōu)椴∪烁械礁吲d，也為我們的產品感到很自豪?！蓖魲鳂逭f道。

2022年9月，朗信生物自主研發(fā)的“LX102注射液”臨床研究申請也已經獲得CDE（國家藥品審評中心）受理。

“罕見病其實并不罕見”

在創(chuàng)業(yè)前，汪楓樺覺得自己為創(chuàng)業(yè)的“艱苦”做好了準備，然而創(chuàng)業(yè)后，她發(fā)現(xiàn)所有的準備永遠不夠，她笑著說，“基本上所有創(chuàng)業(yè)者需要面臨的坑，我也都無一幸免地踩了一遍。你唯一可以準備的可能就是‘堅持’?！?/p>

事實上，選擇先天性黑矇治療作為藥物研發(fā)的對象，在商業(yè)上來說并不是一個看起來很主流的選擇，因為和很多疾病相比，先天性黑矇仍是一類罕見病。汪楓樺坦言，這也是她創(chuàng)業(yè)初期不斷被投資人挑戰(zhàn)的問題。但在她看來，“凡事都有其正反面，全球對于罕見病領域的投入相比確實比較少，如果一直保持原有的研發(fā)思路并不能覆蓋所有患者?！彼J為，罕見病其實并不罕見。根據美國國立衛(wèi)生研究院的數據，罕見病種類達 7000 多種，其中大部分的罕見病都是遺傳病。“雖然我們的第一款藥物是針對罕見病、受眾小，但只要能夠成功研發(fā)出一款藥物并順利上市，這條道路就有希望不斷地被延續(xù)下去?！蓖魲鳂逋嘎叮市派锬壳耙呀洸季至?條管線，針對常見病的藥物也在研發(fā)中。汪楓樺的想法是，通過不斷的管線擴展和管線深入，研發(fā)針對罕見病人群的特異性基因和通用型療法，創(chuàng)新和完善技術平臺，進一步實現(xiàn)在慢性病的應用，甚至實現(xiàn)未來個體化、定制化治療，最終落地臨床，提升創(chuàng)新能級。

“選擇花費大量的時間、精力和成本在這些罕見的致盲性眼病基因治療領域，問一問自己的初心，還是為了患者的需求。失明是嚴重影響生活質量的殘疾，即使在全中國，這一款藥能夠治療的患者只有幾百人、幾千人，但對于每一個有需求的病人來說，能夠在絕望中獲得有效治療，可能就會改變他們的人生?！倍@種感悟更是來自于她在過去十多年臨床醫(yī)生的職業(yè)生涯中最切身的感受。

選擇創(chuàng)業(yè)后，汪楓樺也有機會見到了更多創(chuàng)業(yè)者，在她看來，每一個從科研轉型創(chuàng)業(yè)的人內心大多懷揣著一個夢想，也正是這種理想的感召讓他們能夠堅持在殘酷的創(chuàng)業(yè)路上披荊斬棘。但和做科研只需要自己或者小團隊的努力相比，企業(yè)每一步成長，已經不是一個人的理想感召可以到達，而是需要一群人的奮斗，以及各類上下游資源的支持。