·9種新冠疫苗組合中，有3款疫苗創(chuàng)下4個(gè)“第一”：北京萬泰鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗——全國首款鼻噴流感病毒載體新冠疫苗；康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）——全球首款吸入用新冠疫苗；成都威斯克重組新冠病毒疫苗——首個(gè)中國醫(yī)院牽頭研發(fā)的獲批緊急使用新冠疫苗，也是中國首個(gè)獲批緊急使用的昆蟲細(xì)胞技術(shù)平臺生產(chǎn)的重組蛋白新冠疫苗。

2022年12月13日，國務(wù)院應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制綜合組印發(fā)《新冠病毒疫苗第二劑次加強(qiáng)免疫接種實(shí)施方案》（下簡稱“方案”）稱，現(xiàn)階段，可在第一劑次加強(qiáng)免疫接種基礎(chǔ)上，在感染高風(fēng)險(xiǎn)人群、60歲以上老年人群、具有較嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病人群和免疫力低下人群中開展第二劑次加強(qiáng)免疫接種。

方案指出，第二劑次加強(qiáng)免疫接種相關(guān)組合共9種：

1、3劑滅活疫苗+1劑康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）；

2、3劑滅活疫苗+1劑智飛龍科馬重組新冠病毒疫苗（CHO細(xì)胞）；

3、3劑滅活疫苗+1劑康希諾吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）；

4、3劑滅活疫苗+1劑珠海麗珠重組新冠病毒融合蛋白（CHO細(xì)胞）疫苗；

5、2劑康希諾肌注式腺病毒載體疫苗+1劑康希諾吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）；

6、3劑滅活疫苗+1劑成都威斯克重組新冠病毒疫苗（sf9細(xì)胞）；

7、3劑滅活疫苗+1劑北京萬泰鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗；

8、3劑滅活疫苗+1劑浙江三葉草重組新冠病毒蛋白亞單位疫苗（CHO細(xì)胞）；

9、3劑滅活疫苗+1劑神州細(xì)胞重組新冠病毒2價(jià)S三聚體蛋白疫苗。

9種組合中，8種采用“3劑滅活疫苗+1劑腺病毒載體疫苗/重組蛋白疫苗”的方式，只有“2劑康希諾肌注式腺病毒載體疫苗+1劑康希諾吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）”組合，第一、二劑次加強(qiáng)免疫接種均使用腺病毒載體疫苗。

目前在中國，接種的新型冠狀病毒疫苗主要有3種：滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗。

據(jù)悉，滅活疫苗是指先對病毒或細(xì)菌培養(yǎng)，然后通過加熱或化學(xué)劑（通常是福爾馬林）的方式將其滅活，滅活后的病毒無法再復(fù)制或繁殖，不會導(dǎo)致疾病。同時(shí)滅活的病毒會刺激身體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，以便在人體暴露于天然病毒時(shí)，激活抗體來對抗病毒。但滅活疫苗存在維持時(shí)間短、接種時(shí)間長等缺點(diǎn)。

重組蛋白疫苗的技術(shù)原理是將病毒表面的刺突蛋白或受體結(jié)合區(qū)（Receptor binding domain,RBD）刺突蛋白的一部分，與宿主細(xì)胞（即病毒能夠復(fù)制的細(xì)胞）結(jié)合制成疫苗。與傳統(tǒng)滅活疫苗相比，因?yàn)槠渖a(chǎn)過程沒有新冠活病毒的參與，所以安全性較高，且產(chǎn)量較大。但缺點(diǎn)在于重組蛋白疫苗制成需要添加佐劑，而含有佐劑的疫苗可能引起更多局部反應(yīng)，如注射部位發(fā)紅、腫脹，以及更多全身反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)和身體疼痛。

方案中提到的，安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司的重組新冠病毒疫苗（CHO細(xì)胞）、珠海市麗珠單抗生物技術(shù)有限公司與中國科學(xué)院生物物理研究所合作研發(fā)的重組新冠病毒融合蛋白（CHO細(xì)胞）疫苗、浙江三葉草生物制藥有限公司研發(fā)的重組新冠病毒蛋白亞單位疫苗（CHO細(xì)胞）、成都威斯克生物醫(yī)藥有限公司的重組新冠病毒疫苗（sf9細(xì)胞）和北京神州細(xì)胞生物技術(shù)集團(tuán)股份公司研發(fā)的重組新冠病毒2價(jià)S三聚體蛋白疫苗，均屬于重組蛋白疫苗。

腺病毒載體疫苗則是以5型腺病毒作為載體，將新冠病毒基因以DNA的形式傳遞到人類細(xì)胞中，讓病毒蛋白誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)。由于多數(shù)人成長過程中曾感染過5型腺病毒，體內(nèi)可能存在中和腺病毒載體的抗體，所以疫苗效果可能有所削弱。

方案中，康希諾生物股份有限公司研發(fā)的注式重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）、吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）和北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司的鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗，均屬于腺病毒載體疫苗。

截至2022年12月14日，在9種組合中，康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）于2022年5月通過世界衛(wèi)生組織緊急使用認(rèn)證，其余第二劑次加強(qiáng)免疫疫苗均于2022年相繼獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)被納入緊急使用。

其中，有3款疫苗創(chuàng)下4個(gè)“第一”：北京萬泰鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗——全國首款鼻噴流感病毒載體新冠疫苗；康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）——全球首款吸入用新冠疫苗；成都威斯克重組新冠病毒疫苗——首個(gè)中國醫(yī)院牽頭研發(fā)的獲批緊急使用新冠疫苗，也是中國首個(gè)獲批緊急使用的昆蟲細(xì)胞技術(shù)平臺生產(chǎn)的重組蛋白新冠疫苗。

除了滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗，mRNA技術(shù)也正應(yīng)用于新冠疫苗的研發(fā)。

mRNA是一種天然存在的分子，帶有人類細(xì)胞的“藍(lán)圖”，可以產(chǎn)生靶標(biāo)蛋白或免疫原，激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，以對抗各種病原體。mRNA疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗和病毒載體疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通過特定的遞送系統(tǒng)將表達(dá)抗原靶標(biāo)的mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，在體內(nèi)表達(dá)出蛋白并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機(jī)體獲得免疫保護(hù)。因?yàn)槠淅玫氖遣《净蛐蛄卸遣《颈旧?，所以mRNA疫苗不帶有病毒成分，沒有感染風(fēng)險(xiǎn)。

深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲等多位專家告訴澎湃科技：異源性接種效果好。所謂異源接種，指的是采用與基礎(chǔ)免疫不同技術(shù)路線的疫苗進(jìn)行接種。比如前兩針接種的是滅活疫苗，第三針加強(qiáng)針接種的是腺病毒載體疫苗或者是重組蛋白疫苗，就屬于異源接種。

中國科學(xué)院院士、中國疾病預(yù)防控制中心原主任高福也曾公開表示：“從免疫學(xué)基本理論來講，疫苗接種要少量多次，異源接種。少量多次符合免疫學(xué)的基本原理，這也是要打加強(qiáng)針的原因。異源接種，從理論上來講，以A疫苗作為初級免疫，再接種B疫苗加強(qiáng)，比AA、BB的接種方案效果要好?！?/p>

近日，在中華醫(yī)學(xué)會2022年醫(yī)學(xué)病毒學(xué)大會上，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏也表示：對全人群而言，混合免疫可以構(gòu)筑對奧密克戎的免疫屏障，因此建議開展第四針奧密克戎疫苗或者異源接種工作。

國產(chǎn)新冠疫苗全家福。來源：陶黎納“疫苗與科學(xué)”微信公眾號

首先上市的兩款mRNA疫苗

最先獲批上市的新冠mRNA疫苗分別為BNT162b2（BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗）和mRNA-1273（莫德納新冠疫苗）。其中，在大中華區(qū)以外，BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗由德國生物新技術(shù)公司BioNTech（BNT）和美國醫(yī)藥公司輝瑞共同開發(fā)，商品名為Comirnaty；在大中華區(qū)，由BioNTech和上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)共同開發(fā)，商品名為復(fù)必泰。莫德納新冠疫苗由美國生物醫(yī)藥公司莫德納（Moderna）研發(fā)。

據(jù)公開資料顯示，BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗已經(jīng)在145個(gè)國家獲得緊急使用授權(quán)（EUA），莫德納的新冠mRNA疫苗在116個(gè)國家獲批EUA，全球使用量累計(jì)超50億劑。今年，美國食品藥品監(jiān)督管理局又批準(zhǔn)了BioNTech/輝瑞、Moderna針對奧密克戎變異株BA.4/BA.5的二價(jià)新冠mRNA疫苗的緊急使用授權(quán)申請。

BioNTech/復(fù)星醫(yī)藥的復(fù)必泰則是2021年已在中國香港獲緊急使用許可、中國澳門特別許可進(jìn)口批準(zhǔn)、中國臺灣地區(qū)專案輸入核準(zhǔn)緊急使用。另外，作為已上市復(fù)必泰BNT162b2的迭代和補(bǔ)充，復(fù)必泰二價(jià)疫苗也已在上述三個(gè)地區(qū)開打。不過復(fù)必泰目前在中國大陸地區(qū)尚未獲批。

作為mRNA技術(shù)研發(fā)的領(lǐng)頭企業(yè)，BioNTech、輝瑞和莫德納在“專利花落誰家”的問題上開展了一場“三國戰(zhàn)”。

2022年8月，莫德納在美國和德國的地方法院對輝瑞和BioNTech兩家公司提起專利侵權(quán)訴訟。根據(jù)莫德納8月在官網(wǎng)發(fā)布的消息，該公司認(rèn)為，輝瑞和BioNTech的新冠疫苗侵犯了公司在2010年至2016年期間提交的涵蓋基礎(chǔ)mRNA技術(shù)的專利。莫德納認(rèn)為，兩家公司復(fù)制了其專利技術(shù)的兩個(gè)關(guān)鍵特征，且在未經(jīng)許可的情況下繼續(xù)使用它們。這些突破性技術(shù)對于莫德納自身的新冠疫苗的開發(fā)至關(guān)重要。

據(jù)路透社報(bào)道，美國輝瑞和德國BioNTech于12月5日，在mRNA新冠疫苗的專利訴訟中回?fù)袅四录{，尋求波士頓聯(lián)邦法院駁回莫德納訴訟，并裁定莫德納的專利無效，不構(gòu)成侵權(quán)。

針對此次反訴事件，路透社援引輝瑞的一位發(fā)言人表示，公司和BioNTech對自己的知識產(chǎn)權(quán)充滿信心，并將“積極應(yīng)對”莫德納的主張。輝瑞和BioNTech在5日提交的文件中表示，兩家公司獨(dú)立開發(fā)了疫苗，稱莫德納的專利“遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其對該領(lǐng)域的實(shí)際貢獻(xiàn)”。莫德納則未對此事置評。

在最新的聲明消息中，莫德納提出，2022年3月，對抗新冠疫情進(jìn)入了新階段，當(dāng)供應(yīng)不再是世界許多地區(qū)獲得疫苗的障礙時(shí)，莫德納明確表示，永遠(yuǎn)不會為92個(gè)中低收入國家使用的新冠疫苗執(zhí)行專利，但莫德納曾預(yù)期輝瑞、BioNTech等公司會尊重其知識產(chǎn)權(quán)，在某些情況下，莫德納會考慮給予商業(yè)上合理的許可，但輝瑞和BioNTech并未這樣做。

莫德納2021年財(cái)報(bào)顯示，其mRNA新冠疫苗Spikevax的銷售額為177億美元。而根據(jù)輝瑞財(cái)報(bào)，其新冠疫苗Comirnaty全年銷售額367.81億美元。BioNTech的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)則顯示，mRNA新冠疫苗2021全年收入188億歐元，其中該公司獨(dú)自負(fù)責(zé)的區(qū)域（德國、土耳其）銷售額為30億歐元（33.37億美元）。

據(jù)香港媒體11月14日報(bào)道，莫德納商業(yè)疫苗高級副總裁伯格斯特德（Patrick Bergstedt）表示，莫德納將把mRNA技術(shù)解決方案擴(kuò)展至香港及亞太地區(qū)，并任命在藥業(yè)界有超過25年經(jīng)驗(yàn)的吳楚珊出任莫德納香港區(qū)總經(jīng)理。

莫德納稱，香港作為主要市場之一，在莫德納的亞太區(qū)戰(zhàn)略和商業(yè)愿景中占有重要地位。吳楚珊將帶領(lǐng)莫德納香港，集中探索香港醫(yī)藥及生物科技研究和合作機(jī)會。莫德納將擴(kuò)大生產(chǎn)mRNA治療藥物，貢獻(xiàn)香港和包括大灣區(qū)在內(nèi)的更廣泛地區(qū)。吳楚珊將致力提升大眾對mRNA技術(shù)的認(rèn)識，并在香港建立由多名醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)專家組成的顧問團(tuán)隊(duì)，拓展莫德納在香港的業(yè)務(wù)發(fā)展。

國產(chǎn)mRNA疫苗進(jìn)展如何

國產(chǎn)新冠mRNA疫苗研發(fā)進(jìn)展方面，中國疫苗企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)在mRNA疫苗方面的研究起步稍晚。智慧牙全球新藥情報(bào)庫顯示，中國共有10余款新冠mRNA疫苗在研（含已獲批上市/緊急使用授權(quán)），其中，兩款國產(chǎn)新冠mRNA疫苗在海外獲緊急使用授權(quán)，分別為云南沃森生物技術(shù)股份有限公司（下簡稱“沃森生物”）的新冠mRNA疫苗（商品名：沃艾可欣），和斯微（上海）生物科技有限公司（下簡稱“斯微生物”）的新冠mRNA疫苗。

沃艾可欣由沃森生物與中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、艾博生物合作開發(fā)，已開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該產(chǎn)品具有良好的安全性、免疫原性和保護(hù)效力。據(jù)沃森生物近日回復(fù)投資者提問的內(nèi)容顯示，該款新冠mRNA疫苗已按照既定臨床試驗(yàn)方案完成主要臨床試驗(yàn)研究，在相同技術(shù)路線的在研產(chǎn)品中，其數(shù)據(jù)完整度、程序完備度、臨床試驗(yàn)進(jìn)度、可評判度等各方面都有較為扎實(shí)的基礎(chǔ)。

2022年9月，沃森生物新冠mRNA疫苗已在印度尼西亞獲緊急使用授權(quán)，成為中國自主研發(fā)的首個(gè)獲批海外上市的新冠mRNA疫苗，也是全球唯一通過清真認(rèn)證（Halal認(rèn)證，即符合穆斯林生活習(xí)慣和需求的食品、藥品、化妝品以及食品、藥品、化妝品添加劑。）的新冠mRNA疫苗。

國內(nèi)方面，沃森生物稱，公司持續(xù)與國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）積極溝通，并推動新冠mRNA疫苗的上市許可注冊申請，已向CDE提交海外三期臨床研究首次分析報(bào)告，并按CDE要求持續(xù)溝通并更新相應(yīng)資料。

斯微生物也于12月8日宣布，其自主研發(fā)的新冠mRNA疫苗獲老撾人民民主共和國衛(wèi)生部食品藥品監(jiān)督管理局授予的緊急使用授權(quán)，也是中國首個(gè)獲得緊急使用授權(quán)的新冠病毒變異株mRNA疫苗。

據(jù)悉，斯微生物的新冠mRNA疫苗在研發(fā)設(shè)計(jì)中包含了德爾塔、奧密克戎等多種新冠病毒變異株均有的D614G突變，對當(dāng)前全球范圍最主要流行的新型冠狀病毒株具有保護(hù)效力，有一定的廣譜性，這款疫苗在-20±5℃的條件下穩(wěn)定性良好，有效期長達(dá)24個(gè)月。斯微生物稱，該款疫苗遠(yuǎn)優(yōu)于國外的同類疫苗。目前，斯微生物已完成了在老撾當(dāng)?shù)氐耐恋赝顿Y，并已啟動建設(shè)疫苗生產(chǎn)基地，該工廠計(jì)劃年產(chǎn)能2000萬劑次。這是老撾的第一個(gè)疫苗生產(chǎn)基地，也是斯微生物第一個(gè)海外疫苗生產(chǎn)基地。

除了上述兩款疫苗，中國還有不少mRNA疫苗研發(fā)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如北京艾美疫苗股份有限公司旗下的珠海麗凡達(dá)生物技術(shù)有限公司自主研發(fā)的新冠mRNA疫苗LVRNA009也已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并已提交序貫接種申請；石藥控股集團(tuán)有限公司針對新冠病毒變異毒株自主研發(fā)的新冠mRNA疫苗SYS6006也正在開展六項(xiàng)臨床研究。

但截至目前，中國大陸還未有已獲批上市的mRNA疫苗。有專家認(rèn)為是國內(nèi)mRNA疫苗技術(shù)尚未成熟，也有人表示是國內(nèi)mRNA疫苗生態(tài)環(huán)境還不完備。

國內(nèi)mRNA疫苗生產(chǎn)困境

西南證券股份有限公司一份研報(bào)指出，mRNA疫苗核心生產(chǎn)流程有3步，分別是mRNA的制備、LNP遞送結(jié)合以及規(guī)?；a(chǎn)。而這其中，mRNA序列構(gòu)建的難點(diǎn)核心在于找到一個(gè)最適合成藥的序列。序列結(jié)構(gòu)決定疫苗的質(zhì)量，包括抗原蛋白結(jié)構(gòu)、免疫原性及穩(wěn)定性，這其中涉及大量的基因組學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)知識。

多篇聚焦于國內(nèi)mRNA疫苗生產(chǎn)的文章均表示，遞送系統(tǒng)的難點(diǎn)是如何去找到最合適的可結(jié)合的LNP（ 脂質(zhì)納米粒，廣泛用于小分子和核酸藥物的遞送）；與此同時(shí)，還需要滿足后面可以規(guī)模化生產(chǎn)，是目前mRNA產(chǎn)能擴(kuò)張的一個(gè)瓶頸。目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中，主流遞送系統(tǒng)都是LNP系統(tǒng)，然而這個(gè)系統(tǒng)的專利屬于加拿大藥廠Arbutus(加拿大楊梅生物制藥公司)等少數(shù)幾家歐美企業(yè)和機(jī)構(gòu)。

一家疫苗公司的管理人員曾在接受媒體采訪時(shí)提到：目前主流基于LNP的遞送技術(shù)核心專利權(quán)都做得很扎實(shí)，后來的疫苗公司要去做很難不會侵犯別人的專利?，F(xiàn)在但凡是要投資mRNA的，肯定都會問你的遞送技術(shù)和兩家頭部（Modenra和BNT）公司有什么區(qū)別。

艾博生物醫(yī)藥有限公司總裁英博在采訪時(shí)也表示：“關(guān)于mRNA最原始的創(chuàng)新、技術(shù)甚至專利，其實(shí)我們國家還相對比較缺乏。專利也是一個(gè)繞不過去的門檻和壁壘?！庇⒉┱J(rèn)為，今天mRNA技術(shù)的成功，其實(shí)是基于在小核酸領(lǐng)域，大家已經(jīng)摸索了十幾年，甚至將近二十年的基礎(chǔ)上才成功發(fā)展起來的?！耙?yàn)樾『怂犷I(lǐng)域其實(shí)經(jīng)歷了很多起伏，整個(gè)技術(shù)的發(fā)展過程像過山車一樣。對待一個(gè)新興的技術(shù)，大家剛一開始看到的都是非常積極的一面，只有在真正投入其中才能看到其中的挑戰(zhàn)和難度?！?/p>

除了技術(shù)壁壘，國內(nèi)mRNA疫苗還面臨著生態(tài)環(huán)境不完備的問題。相關(guān)研究者曾公開表示，如果不是疫情，按照以往mRNA腫瘤療法的進(jìn)度，需要數(shù)年才能驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)能不能成藥。

浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司總裁、創(chuàng)始人趙孝斌也稱：“確實(shí)，這個(gè)行業(yè)就是過去兩三年一下子被催熟的?！?/p>

據(jù)咨詢公司沙利文統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月，全球mRNA藥物進(jìn)入臨床管線的共有 56 個(gè)，約40%還處于臨床I期階段。多數(shù)是疫苗，約占84%，治療性藥物約占16%。

有了成功的實(shí)驗(yàn)室樣品后，要解決合規(guī)生產(chǎn)，保證每批藥物是穩(wěn)定、可重復(fù)的，并設(shè)計(jì)好臨床前動物實(shí)驗(yàn)，才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。“對做藥來說，能從頭做到尾，實(shí)現(xiàn)商業(yè)閉環(huán)，才是真正有意義的?！壁w孝斌說。

目前，國內(nèi)還有康希諾、上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥有限公司等多家藥企，正在通過自主研發(fā)或引進(jìn)的方式，布局新冠mRNA疫苗賽道。