臨床試驗(yàn)結(jié)果解讀爭(zhēng)議巨大，有必要重新審視新冠藥物的基本數(shù)據(jù)

王宇歌、Mark/ “Hanson臨床科研”微信公眾號(hào)

2023-01-10 13:23

·對(duì)于抗新冠病毒藥物的客觀評(píng)價(jià)，不管是Paxlovid，還是瑞德西韋，或者阿茲夫定，最高質(zhì)量的數(shù)據(jù)自然是經(jīng)過(guò)同行評(píng)議的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。按理說(shuō)應(yīng)該有3期結(jié)果才能獲批。但確實(shí)沒(méi)有時(shí)，看早期臨床試驗(yàn)結(jié)果也會(huì)提供依據(jù)。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果存疑時(shí)，更早期的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，尤其是EC50（半數(shù)有效濃度，藥物的安全性指標(biāo)）不得不成為關(guān)鍵指標(biāo)。

藥物研發(fā)。視覺(jué)中國(guó) 資料圖

新冠病毒會(huì)在人類社區(qū)中長(zhǎng)期存在，幾乎每個(gè)人都會(huì)有機(jī)會(huì)接觸到新冠病毒，盡管不是每個(gè)人都會(huì)得病、或者病情輕重不一；關(guān)鍵的影響因素是：疫苗接種、年齡和基礎(chǔ)疾病。

不僅如此，隨著時(shí)間流逝，人類很可能會(huì)反復(fù)感染新冠病毒。所以美國(guó)已經(jīng)把新冠的疫苗接種放到了與流感疫苗接種等同的位置，也就是每年秋冬季集中接種更新疫苗。而目前的流感，是1918年全球大流感時(shí)毒株的后代，到了2009年還掀起過(guò)一次“全球大流行”（甲型H1N1流感大流行）。

新冠疫苗和抗病毒藥物研發(fā)與更新，既是目前急迫、也是長(zhǎng)期重要的任務(wù)，或者說(shuō)，是目前及未來(lái)幾年最重要的醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生問(wèn)題。

由此，面對(duì)COVID-19中非常對(duì)立的觀點(diǎn)，我們必須要做的是：拋開(kāi)立場(chǎng)，把握基本數(shù)據(jù)。

對(duì)于抗新冠病毒藥物的客觀評(píng)價(jià)，不管是奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid），還是瑞德西韋（Remdesivir），或者阿茲夫定，最高質(zhì)量的數(shù)據(jù)自然是經(jīng)過(guò)同行評(píng)議的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

按理說(shuō)應(yīng)該有3期結(jié)果才能獲批。但確實(shí)沒(méi)有時(shí)，看早期臨床試驗(yàn)結(jié)果也會(huì)提供依據(jù)。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果存疑時(shí)，更早期的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，尤其是EC50（半數(shù)有效濃度，藥物的安全性指標(biāo)）不得不成為關(guān)鍵指標(biāo)。

體外實(shí)驗(yàn)有效和成藥之間，差了十萬(wàn)八千里都不止

仔細(xì)讀大家對(duì)于新冠病毒藥物的對(duì)立，會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)很有意思的問(wèn)題，這真是我十幾年前剛用微博開(kāi)始就常做的一個(gè)科普。

那時(shí)候總有HIV（艾滋病病毒）患者發(fā)私信問(wèn)，是不是這個(gè)可以抗病毒，是不是那個(gè)可以抗病毒。

當(dāng)時(shí)我就講過(guò)，在體外用細(xì)胞系培養(yǎng)病毒，往病毒培養(yǎng)基里加任何東西，加綠茶、咖啡，都可以抗病毒。

但只有抗病毒藥是具有特異性的超高效抗病毒物質(zhì)，是從海量化合物中篩選出來(lái)的，再經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，是最優(yōu)化的抗病毒方法。

早期預(yù)判的重要方法是，看“成藥性”。

我們?cè)?020年2月就發(fā)過(guò)當(dāng)時(shí)認(rèn)為最有希望成藥的候選抗新冠病毒藥物的成藥性，并得到了后續(xù)臨床試驗(yàn)和臨床的進(jìn)一步證實(shí)。

半數(shù)有效濃度（EC50）是關(guān)鍵指標(biāo)

根據(jù)這三年新冠病毒SARS-CoV-2抗病毒藥研究的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，不管是小分子抗病毒藥還是單抗，需要在體外達(dá)到幾到幾十nM（納摩爾）EC50才具有成藥性。

瑞德西韋在Vero E6細(xì)胞系的EC50為0.77uM（微摩爾），在體內(nèi)則沒(méi)有降低病毒載量的效果。

阿茲夫定三磷酸產(chǎn)物EM50為1.2-4.3uM，則更難以在體內(nèi)建立抗病毒活性。

而Paxlovid的成分之一奈瑪特韋（Nirmatrelvir）即使在體外EC50為幾十nM，在體內(nèi)需要利托那韋（Ritonavir）增效才有抗病毒活性【1】。

當(dāng)然，不同機(jī)構(gòu)、應(yīng)用的細(xì)胞系不同，EC50檢測(cè)結(jié)果也并不完全一致；并且對(duì)于奧密克戎（Omicron）突變株的EC50亦有很大改變。

比利時(shí)科學(xué)家的研究比較了5種COVID-19抗病毒小分子化合物對(duì)于5種VOC突變株（Variants of Concern，即VOC，令人擔(dān)心的變異株）的抑制作用，這是少見(jiàn)由獨(dú)立機(jī)構(gòu)進(jìn)行的橫向比較抗病毒化合物EC50的研究，十分有參考意義【2】。

該結(jié)果顯示，針對(duì)奧密克戎突變株，在Vero-E6細(xì)胞系中，EC50最低也就是抗病毒活性最高的是瑞德西韋（Remdesivir），對(duì)突變株的中位EC50為0.048-0.077uM，而且對(duì)奧密克戎突變株的抑制活性更強(qiáng)。

活性排序其次為Paxlovid，0.11-0.28uM；再次為GS-441524，之后是EIDD-1931和莫努匹韋（Molnupiravir）。

五種抗病毒化合物EC50的研究比較。“Hanson臨床科研”微信公眾號(hào) 圖

所以，當(dāng)很多人看到瑞德西韋由“人民的希望”走向“人民的失望”時(shí)，我們卻從最開(kāi)始就預(yù)判了瑞德西韋的結(jié)局，且始終如一：有效；如果想高效，必須早期用藥。

2021年12月22日，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的研究更是顯示，瑞德西韋3天療程，可以將伴高危風(fēng)險(xiǎn)的輕中癥COVID-19患者住院/病死的風(fēng)險(xiǎn)降低87%【3】。

也就是說(shuō)，如果同樣早期用藥，瑞德西韋預(yù)防住院/病死的有效性并不差于Paxlovid，但由于一直未能完成口服制劑的轉(zhuǎn)化，所以在美國(guó)COVID-19治療中的位置始終只是“治療重癥患者的主力藥”。

Paxlovid也是如此。只有在利托那韋（Ritonavir）增效下，奈瑪特韋（Nirmatrelvir）在體內(nèi)才有抗病毒活性，并在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了極高的有效性。

急需填補(bǔ)的兩個(gè)研究領(lǐng)域

我反復(fù)說(shuō)，我是從中國(guó)傳染病體系中出來(lái)的。Mark博士在國(guó)內(nèi)完成博士教育，并曾在北京做了8年醫(yī)生。

一方面我們真心希望國(guó)內(nèi)的朋友都能健康平安地度過(guò)這次危機(jī)；另外我也希望中國(guó)在傳染病領(lǐng)域做大做強(qiáng)。

中國(guó)在過(guò)去20年傳染病防治領(lǐng)域是有巨大進(jìn)步的，尤其是2003年“非典”和2009年“甲流”后，國(guó)家投入了很多建立傳染病研防治體系，大幅增加了藥物和疫苗研發(fā)投入。但另一方面，我們要看到很多領(lǐng)域國(guó)內(nèi)還在發(fā)展甚至還是空白。

我反復(fù)說(shuō)，國(guó)外的先進(jìn)疫苗技術(shù)使用的基于抗原結(jié)構(gòu)的合理疫苗設(shè)計(jì)，在疫情前國(guó)內(nèi)基本沒(méi)有開(kāi)展過(guò)；計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）原研抗病毒藥設(shè)計(jì)也是個(gè)國(guó)內(nèi)沒(méi)有涉足的領(lǐng)域。

所以在疫情后，這些需要幾十年平臺(tái)建設(shè)的領(lǐng)域是不可能在一兩年一蹴而就的。

最后，之所以我會(huì)用“我經(jīng)常說(shuō)”“我說(shuō)了多次”“反復(fù)強(qiáng)調(diào)”一些表達(dá)，是因?yàn)楹芏鄸|西我真的從疫情開(kāi)始就反反復(fù)復(fù)說(shuō)，但經(jīng)常還有朋友問(wèn)。