國內(nèi)上市的五款新冠口服藥。圖片來源：人民日?qǐng)?bào)健康客戶端

目前，國內(nèi)已上市新冠口服藥形成“3（國產(chǎn)）+2（進(jìn)口）”格局，阿茲夫定片、先諾欣（SIMO417）、民得維（VV116）為國產(chǎn)新冠口服藥，Paxlovid、莫諾拉韋膠囊為進(jìn)口新冠口服藥。

從作用機(jī)制來看，此次獲批的先諾欣和民得維，作用靶點(diǎn)均已經(jīng)過臨床驗(yàn)證，先諾欣和Paxlovid同屬3CLpro抑制劑，民得維、莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片則為RdRp抑制劑。

“在所有的靶點(diǎn)驗(yàn)證中，風(fēng)險(xiǎn)最低的，應(yīng)該是已經(jīng)有針對(duì)該靶點(diǎn)的分子通過了臨床驗(yàn)證，在臨床試驗(yàn)里顯示安全有效的。但是得到過充分驗(yàn)證的靶點(diǎn)，安全的是那個(gè)靶點(diǎn)，以及那些驗(yàn)證過的藥物，針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)開發(fā)的新藥分子，仍然是全新的分子，我們需要看它們本身經(jīng)過了什么樣的驗(yàn)證，有什么樣的數(shù)據(jù)支持。”1月30日，美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士周葉斌在“知識(shí)分子”微信公眾號(hào)的撰文中說道。

目前，五款藥物數(shù)據(jù)披露的程度不一。

江蘇先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司（先聲藥業(yè)，2096.HK）披露的先諾欣Ⅲ期注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在輕中度新冠成年感染者中，先諾欣組治療可有效縮短病程，快速、大幅下降病毒載量。先諾欣組與安慰劑組相比，11種相關(guān)癥狀首次用藥至癥狀完全消除時(shí)間可顯著縮短約1.5天，其中重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組顯著縮短約2.4天，同時(shí)數(shù)據(jù)提示盡早使用療效更優(yōu)。在接受完整的5天療程治療后，先諾欣組病毒載量顯著下降約96%，顯著縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間約2.2天。安全性數(shù)據(jù)顯示先諾欣在中國輕中度新冠患者中安全耐受性良好。

先聲藥業(yè)表示，該研究是國內(nèi)首個(gè)啟動(dòng)并完成全部計(jì)劃入組病例數(shù)、迄今為止覆蓋最廣泛感染新冠奧密克戎毒株的中國患者人群的注冊(cè)臨床。也是按照國際標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，全球首個(gè)達(dá)成以“咳嗽、感覺發(fā)熱或發(fā)熱、頭痛、腹瀉、渾身疼痛/酸痛”等11種新冠癥狀完全消除且持續(xù)2天為主要終點(diǎn)的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究。該研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在未來的學(xué)術(shù)期刊或會(huì)議上公布。

1月30日，上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司（君實(shí)生物，1877.HK；688180.SH）發(fā)布公告稱，此次民得維的獲批主要基于一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、III期臨床研究（NCT05582629），旨在評(píng)價(jià)VV116在伴或不伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度COVID-19患者中的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)是從首次給藥至持續(xù)臨床癥狀消失的時(shí)間，次要終點(diǎn)包括至持續(xù)臨床癥狀緩解的時(shí)間、截至第28天發(fā)生疾病進(jìn)展的患者比例、SARS-CoV-2核酸和病毒載量的變化、安全性等。

研究結(jié)果顯示，至期中分析的數(shù)據(jù)截止日，在1277例隨機(jī)并接受治療的受試者中，VV116相較安慰劑，主要終點(diǎn)從首次給藥至持續(xù)臨床癥狀消失（11項(xiàng)COVID-19相關(guān)臨床癥狀評(píng)分=0且持續(xù)2天）時(shí)間顯著縮短，中位時(shí)間差達(dá)2天；至持續(xù)臨床癥狀緩解時(shí)間顯著縮短，病毒載量較基線變化等病毒學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于安慰劑組。而在安全性方面，VV116治療組在治療期間不良事件的發(fā)生率低，與安慰劑組相當(dāng)。

輝瑞Paxlovid的獲批是基于其Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR研究的數(shù)據(jù)。2021年12月14日，輝瑞公司在其官網(wǎng)發(fā)布了這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，其顯示，在出現(xiàn)癥狀后3天內(nèi)給予Paxlovid治療，COVID-19相關(guān)的住院或者全因死亡比例降低了89%；在出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)治療，則降低了88%。針對(duì)65歲及以上患者組，降低住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)94%。該研究的次要終點(diǎn)分析顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid治療5天后將病毒載量降低了約10倍。

2022年12月16日，默沙東公司發(fā)布新聞稿，披露了其Ⅲ期MOVe-OUT（NCT04575597）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，莫諾拉韋組的患者中7.3%（28/385）的人住院或死亡，安慰劑組為14.1%（53/377）；對(duì)照安慰劑組，截至第29天，莫諾拉韋組的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)減少約50%，未發(fā)現(xiàn)安全性問題。但2021年11月30日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥物咨詢委員會(huì)會(huì)議上披露，莫諾拉韋的有效性從中期的50%下降到了30%。

2022年7月15日，真實(shí)生物披露了支持阿茲夫定片上市申請(qǐng)的關(guān)鍵Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，據(jù)其介紹，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%。阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時(shí)間為5天左右。阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn)。但截至目前，阿茲夫定仍未公布完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

“當(dāng)一個(gè)新冠口服藥獲批時(shí)，我們需要思考這個(gè)獲批是用什么樣的數(shù)據(jù)來支持的，其中公開的數(shù)據(jù)是什么，獲得過什么樣的檢驗(yàn)，是否符合一般抗病毒藥上市的標(biāo)準(zhǔn)?！敝苋~斌說，“當(dāng)一個(gè)獲批的藥物在文獻(xiàn)檢索里一片空白，主要的信息來源是公司新聞稿時(shí)，這種數(shù)據(jù)公開程度，是否恰當(dāng)？當(dāng)然，或許隨著進(jìn)一步的研究，我們能看到更完善的數(shù)據(jù)，例如先聲在新聞稿里表示在今后會(huì)發(fā)表三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，而君實(shí)的VV116也在進(jìn)行更大規(guī)模的研究?！?/p>

就最新附條件批準(zhǔn)上市的先諾欣和民得維來看，根據(jù)國家藥監(jiān)局要求，“上市許可持有人繼續(xù)開展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續(xù)研究結(jié)果”。