·在新冠疫苗上取得巨大成功后，mRNA技術(shù)成了制藥領(lǐng)域炙手可熱的香饃饃。而疫苗更成了一些人眼中“非mRNA不可”的領(lǐng)域。獲得新冠疫苗這樣突破性的進展之后，有稍許過度的熱情是正常的，可是隨著時間的推移，無論是投資方，還是技術(shù)方都應(yīng)回歸一些理性。mRNA-1010或許就是這樣一盆必要的冷水。

2月16日，美國生物技術(shù)公司莫德納（Moderna）公布了流感mRNA疫苗mRNA-1010的三期臨床中期分析結(jié)果。作為mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭企業(yè)，這自然引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，由于mRNA新冠疫苗的巨大成功，公眾對此類mRNA藥物研發(fā)也興趣極高。

不過，從公布的結(jié)果來看，流感mRNA疫苗沒有展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，mRNA-1010在過去公布的一期、二期臨床試驗里也顯示與現(xiàn)有流感疫苗半斤八兩。mRNA-1010的表現(xiàn)提醒我們：作為藥物遞送方式，mRNA技術(shù)只是藥物研發(fā)的一部分，不是只要用了mRNA，就會是成功的藥物，或是換成mRNA，就會有一個更好的疫苗。

免疫反應(yīng)難言更佳

mRNA-1010是一個集合了四個流感株系的疫苗，包括兩個甲流株系（H1N1與H3N2）和兩個乙流株系（Victoria和Yamagata），編碼這四個流感病毒株的血凝素蛋白（HA）為抗原。

這種四價設(shè)計也是當下流感疫苗采用的方法。大部分流感病例由甲流導致，但兒童中乙流比例會更高一些。Moderna在做兩個mRNA-1010的三期臨床試驗，一個是健康人群（18歲以上）與傳統(tǒng)滅活流感疫苗的免疫反應(yīng)、安全性比較，也是這次公布中期數(shù)據(jù)的試驗（招募人數(shù)6000）。另一個是在50歲以上人群（招募23000人），與滅活流感疫苗比較流感疾病發(fā)生率，該試驗還在進行中。

從公布的結(jié)果看，針對兩個甲流病毒株的抗體轉(zhuǎn)陽率上，mRNA-1010優(yōu)于滅活流感疫苗，其中H3N2的抗體滴度也達到更優(yōu)，H1N1達到非劣性。但在兩個乙流病毒株上，無論抗體轉(zhuǎn)陽率還是抗體滴度均未達到非劣性，均弱于現(xiàn)有疫苗。

mRNA-1010顯然沒有做到對現(xiàn)有流感疫苗“碾壓”。實際上從過去公布的早期臨床試驗，我們也會發(fā)現(xiàn)它和傳統(tǒng)流感疫苗在免疫反應(yīng)上更像是半斤八兩。

例如一期臨床試驗里，mRNA-1010在50歲以上人群的抗體滴度提升倍數(shù)，與老年人使用的滅活流感疫苗Fluzone HD比，只能說是相差無幾：

mRNA-1010在50歲以上人群的抗體滴度提升倍數(shù)，與老年人使用的滅活流感疫苗Fluzone HD比，相差無幾。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

二期臨床試驗里mRNA-1010的幾個劑量與傳統(tǒng)流感疫苗比，也只有高劑量在甲流上似乎有更好的趨勢：

mRNA-1010的幾個劑量與傳統(tǒng)流感疫苗比，也只有高劑量在甲流上似乎有更好的趨勢。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

三期臨床試驗中乙流免疫反應(yīng)未達到非劣性，更是促使Moderna打算改動乙流抗原設(shè)計?？蓡栴}是就算改到和甲流類似的表現(xiàn)，是否就足夠好了呢？畢竟傳統(tǒng)流感疫苗有很多個，一些主要用于老年人的更高效版本，也比本次三期臨床試驗里的一般版有更高的抗體滴度。比如上文提到的Fluzone HD，過去的研究顯示甲流兩個株系的抗體滴度高于一般流感疫苗：

過去的研究顯示甲流兩個株系的抗體滴度高于一般流感疫苗。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

mRNA疫苗為什么在新冠中能脫穎而出？一方面是其研發(fā)速度快，另一方面是它展現(xiàn)出了極高的有效性。而有效性的基礎(chǔ)是什么？是極強的免疫原性，能誘導更好的免疫反應(yīng)。

可是在流感上，mRNA-1010沒有展現(xiàn)出相對傳統(tǒng)滅活疫苗的免疫原性優(yōu)勢。沒有了這層優(yōu)勢，mRNA疫苗也就沒有了特殊性。

副作用更多不可忽視

除了免疫反應(yīng)上沒有取得明顯優(yōu)勢，mRNA-1010在本次三期臨床試驗里反倒坐實了我們對mRNA疫苗普遍詬病的一點：副作用更多，或者說反應(yīng)原性（reactogenicity）更大。（這些常見副作用更多不代表不安全，只能說打了短時間內(nèi)不舒服的比例更高）

試驗中，mRNA-1010的設(shè)定記錄不良反應(yīng)比例達到了70%，而對照的滅活流感疫苗為48%。

這也延續(xù)了之前一期、二期臨床試驗的表現(xiàn)。例如在與流感滅活疫苗afluria比較的二期臨床試驗里，無論是25，50還是100微克，三個劑量的mRNA-1010在系統(tǒng)性不良反應(yīng)（如發(fā)燒等）比例上在各年齡段均更高：

與流感滅活疫苗afluria比較，三個劑量的mRNA-1010在系統(tǒng)性不良反應(yīng)（如發(fā)燒等）比例上在各年齡段均更高。圖片來源：“y博的科普園地”微信公眾號

除了最低劑量的mRNA-1010在65歲以上老人中比例稍低一些外，別的連比例都和本次三期臨床試驗極為吻合——70%的水平。

mRNA-1010公布的所有結(jié)果，可以說唯一讓人詫異的是在免疫反應(yīng)上與傳統(tǒng)流感疫苗的驚人接近。從新冠mRNA疫苗的經(jīng)驗中，我們已經(jīng)知道m(xù)RNA疫苗反應(yīng)原性更大，接種疫苗的常見不良反應(yīng)發(fā)生比例更高，而且年輕人中不良反應(yīng)高于老年人。這些都在mRNA-1010的1、2、3期臨床試驗里完美復(fù)制，體現(xiàn)了當下mRNA疫苗技術(shù)的普遍特征。唯一沒有復(fù)制的是更好的免疫原性。

缺點保留了，優(yōu)點不見了。這應(yīng)該會是mRNA-1010無法避免的質(zhì)疑。

mRNA未必就是更好的選擇

在新冠疫苗上取得巨大成功后，mRNA技術(shù)成了制藥領(lǐng)域炙手可熱的香饃饃。而疫苗更成了一些人眼中“非mRNA不可”的領(lǐng)域。獲得新冠疫苗這樣突破性的進展之后，有稍許過度的熱情是正常的，可是隨著時間的推移，無論是投資方，還是技術(shù)方都應(yīng)回歸一些理性。mRNA-1010或許就是這樣一盆必要的冷水。

分析現(xiàn)有的流感疫苗，我們會發(fā)現(xiàn)有多個種類（上文中就提到一些），mRNA-1010面對的是一個極為擁擠的市場。

當下的流感疫苗大致可以分為兩類，一類是面對65歲以下人群，這類有好幾個公司（如葛蘭素史克，賽諾菲）在做，主要是四價滅活疫苗，劑量為15微克。

另一類可以稱為更高效的流感疫苗，一般只用于65歲以上人群，兩個代表，一是賽諾菲（法國醫(yī)藥健康企業(yè)）的Fluzone HD，標準滅活流感疫苗Fluzone的高劑量版本，有60微克，另一個是Seqirus（澳大利亞生物醫(yī)藥巨頭CSL集團旗下的公司，是全球流感預(yù)防領(lǐng)域的領(lǐng)導者）的加佐劑滅活疫苗Flaud，劑量15微克同時使用MF59佐劑。更高劑量或使用佐劑都是為了取得更好的免疫反應(yīng)。為了讓老人獲得更好的保護，對他（她）們也是優(yōu)先推薦這類高效流感疫苗。

可是我們反過來問一個問題，為什么年輕人不推薦使用Fluzone HD或Flaud？更高的免疫反應(yīng)對年輕人來說就沒好處嗎？

并非如此。流感疫苗每年都要接種，必須要考慮人群的接受度，如果副作用比較多，有多少人愿意每年來打一針？另一個就是每年接種帶來的長期安全性考慮，這對含佐劑的疫苗影響很大。很多疫苗如HPV，帶狀皰疹疫苗都使用佐劑，它們都是很安全的疫苗，或者說佐劑沒有帶來安全性問題。可這些疫苗十年甚至一輩子只要完成一次接種就行了，換成流感疫苗的每年一次，就要考慮年輕人如果每年接觸一次，連續(xù)五六十年，安全性會怎么樣？考慮到低劑量無佐劑流感疫苗在年輕人中也足夠有效，醫(yī)學界自然對在年輕人中推薦高劑量或有佐劑的流感疫苗持懷疑態(tài)度。

結(jié)合上述現(xiàn)有流感疫苗的特征與權(quán)衡考量，再回到mRNA-1010這個mRNA流感疫苗。更高的不良反應(yīng)比例，作為全人群每年接種一次的流感疫苗，必然會有接受度問題。mRNA疫苗又屬于自帶佐劑的疫苗，這也讓它在年輕人中作為每年接種一次的疫苗會遇到一些猶豫。除非在有效性上展現(xiàn)出極強的優(yōu)勢，mRNA-1010的定位在哪里？

這其實和Moderna在新冠以前做疫苗時遇到的困境是類似的：很多現(xiàn)有的傳統(tǒng)疫苗并不差，為什么要換成mRNA來做，或者換成mRNA能帶來什么好處？

遞送方式只是藥物的一部分

mRNA疫苗說到底只是利用mRNA來遞送藥物。遞送技術(shù)固然很重要，例如基因治療等領(lǐng)域，藥物遞送的局限嚴重限制了相關(guān)藥物可針對的疾病范圍?？墒且粋€成功藥物包括疫苗，絕不是僅靠遞送技術(shù)。

回顧mRNA技術(shù)的“封神”時刻——新冠疫苗的成功，mRNA作為遞送技術(shù)，突出的貢獻有兩個，一是疫苗設(shè)計快速，二是本身免疫原性好。

可是新冠mRNA疫苗的成功也離不開其它兩個關(guān)鍵因素，一是新冠感染人體細胞高度依賴刺突蛋白，人體又能對刺突蛋白形成極好的免疫反應(yīng)；二是穩(wěn)定抗原結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計突破讓新冠疫苗的免疫反應(yīng)獲得優(yōu)化。一些新冠重組蛋白疫苗，如Novavax，賽諾菲/GSK，表現(xiàn)出不亞于mRNA疫苗的免疫反應(yīng)強度，也佐證了mRNA技術(shù)絕不是有效疫苗的唯一通路。

當mRNA技術(shù)涉獵到其它疫苗類型時，必須要考慮這項技術(shù)現(xiàn)有的優(yōu)勢是否對該類疫苗針對的疾病有意義，以及現(xiàn)有疫苗的缺點能否由mRNA技術(shù)來彌補。

例如在未來的新冠疫苗市場，美國FDA提出每年6月選擇病毒株，9月末更新疫苗。這中間只留了3-4個月的疫苗研發(fā)、測試時間，幾乎只有mRNA疫苗可以憑借其設(shè)計投產(chǎn)快的特征完成。如果今后按這一方案實施，那么很長一段時間，至少美國的新冠疫苗市場很難有其它技術(shù)路線的疫苗存在。（當然，這一方案本身的科學性值得商榷，例如BA.1二價疫苗與BA.5二價疫苗有多大差別，BA.5二價出來沒幾個月BA.5也不再是美國主流病毒株。）

可是在其它疫苗種類里，mRNA疫苗找到自己的優(yōu)勢定位了嗎？mRNA-1010看上去沒有比傳統(tǒng)流感疫苗更好，從副作用看還更糟一些。Moderna的RSV疫苗獲得了三期臨床試驗的成功，可輝瑞的無佐劑重組蛋白疫苗與GSK的含佐劑重組蛋白疫苗一樣成功了，有效性數(shù)據(jù)不弱于mRNA。

mRNA疫苗另一個經(jīng)常被拿出來說的優(yōu)勢是將多種疫苗組合在一起，比如流感、新冠、RSV合一。這個概念不錯，不過別忘了mRNA疫苗的不良反應(yīng)比例和劑量高度相關(guān)，三種疫苗加在一起的劑量會是多少，人體是否耐受，是否能讓人愿意每年接種一針？

當然，我不是說mRNA疫苗不好，它顯然是一個非常有效的疫苗技術(shù)，新冠疫苗也只是該技術(shù)進入應(yīng)用的開始?？伤匀淮嬖谏a(chǎn)成本高、存儲困難、副作用比例高等缺點。從當下的應(yīng)用角度看，需要尋找受這些缺陷影響小的應(yīng)用領(lǐng)域；而從技術(shù)研發(fā)角度，則應(yīng)考慮如何改善這些缺點。

總之，不能假設(shè)用了mRNA這個技術(shù)，就必然會有突破?？纯磎RNA-1010，和當下的流感疫苗比，除了不良反應(yīng)更多一些，有任何區(qū)別嗎？

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學博士，長期從事免疫學研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。本文首發(fā)“y博的科普園地”微信公眾號，原標題《Moderna的流感疫苗證明了不是換成mRNA就會是更好》。澎湃科技獲授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。）

參考資料：

1.https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-Announces-Interim-Phase-3-Safety-and-Immunogenicity-Results-for-mRNA-1010-a-Seasonal-Influenza-Vaccine-Candidate/default.aspx

2.https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_downloads/program_detail/2022/11/Flu-(11-03-22).pdf

3.https://www.cdc.gov/flu/professionals/acip/2022-2023/acip-table.htm