7月13日，虎嗅刊發(fā)頭條文章《華大癌變》，將去年在湖南誕生的一名“13號染色體長臂缺失綜合癥”男嬰和國內(nèi)基因檢測上市公司華大基因（300676）聯(lián)系在一起。

男嬰母親描述，醫(yī)生曾建議，產(chǎn)婦無需做傳統(tǒng)唐篩，直接做華大基因提供的“無創(chuàng)DNA檢查”，并告知此檢查全面、先進，“準確率高達99.99%”。 根據(jù)報道，在多次檢查顯示胎兒多項指標異常的情況下，醫(yī)生均認為風(fēng)險不大。最終，孕婦放棄了去做被認為“高風(fēng)險致死率和感染率的檢查”的羊水穿刺檢查。然而，悲劇最后還是不幸發(fā)生。

撇開華大基因在線下操作過程中是否存在夸大宣傳等不當行為、該染色體疾病是否在華大基因產(chǎn)品檢測范圍內(nèi)、臨床醫(yī)生在產(chǎn)前咨詢診斷方面是否合格，被譽為“產(chǎn)前診斷領(lǐng)域革命性技術(shù)”的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）本身可信度如何？它是否能替代傳統(tǒng)的母血清學(xué)檢查、甚至羊水穿刺？帶著這些問題，7月13日，澎湃新聞記者專訪了“NIPT之父”、香港中文大學(xué)盧煜明教授。

盧煜明的卓越貢獻為：1997年即發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA，這是全世界第一次證明該現(xiàn)象。該重要成果當年發(fā)表在全球頂級醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（Lancet） ，即“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”（母親血漿和血清中存在胎兒DNA）。1997年也是盧煜明剛從英國牛津大學(xué)回到出生地香港的這一年。

盧煜明現(xiàn)任香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長、李嘉誠健康科學(xué)研究所所長、港科院院士，同時也是英國皇家學(xué)會院士、美國國家科學(xué)院外籍院士。2016年，盧煜明獲得首屆未來科學(xué)大獎“生命科學(xué)大獎”，理由是其在基于孕婦外周血中存在DNA的發(fā)現(xiàn)，在無創(chuàng)產(chǎn)前胎兒基因檢測方面做出開拓性貢獻。這項工作也為盧煜明摘得2016年的湯森路透引文桂冠獎，該獎項被視為未來幾年諾貝爾獎的“風(fēng)向標”。

最初，盧煜明利用胎兒游離DNA來檢測胎兒的性別（比如血友病等某些遺傳病是跟性別有關(guān)的）、胎兒的血型等?！爸笪覀兙烷_始問，懷孕的時候很多孕婦做產(chǎn)前診斷，其實是想知道胎兒有沒有染色體異常的疾病，比如唐氏綜合征，我們就想看看這個技術(shù)有沒有可能去做?！?/p>

唐氏綜合征，即21-三體綜合征，是一種染色體異常疾病，母親或父親的卵子或精子在減數(shù)分裂時，第21號染色體未能正常分開，導(dǎo)致胎兒多出一條21號染色體。唐氏綜合征患者會有明顯的智能落后、生長發(fā)育障礙等，通常具有類似的面孔，臉寬、鼻子癟、眼睛小而上翹，因很像蒙古人種也被稱為“蒙古病”。

最終在2008年，盧煜明團隊發(fā)表了如今被廣泛使用的NIPT技術(shù)，即用高通量測序技術(shù)（NGS）對胎兒NDA進行測序，并分析和評估胎兒發(fā)生染色體非整數(shù)倍體的風(fēng)險?！叭缓笪覀冏隽耸澜缟系谝粋€NIPT技術(shù)的大型臨床試驗，3年時間做了753個例子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)技術(shù)是很準確的，檢出率高達99%。臨床結(jié)果在2011年1月發(fā)表，然后很多其他的研究隊伍也發(fā)表相關(guān)文章，和我們的數(shù)據(jù)是吻合的?！?/p>

2011年10月，NIPT技術(shù)在美國推出?！皠偼瞥龅臅r候是僅僅做唐氏綜合征，隨后又開始做其他染色體異常的疾病，18三體（愛德華氏綜合征）、13三體（帕陶氏綜合征），后來又有一些實驗室開始做性染色體的疾病，最后推到在全基因組內(nèi)篩查多種染色體疾病?！?/p>

目前，NIPT技術(shù)已經(jīng)上市近7年，進入了全球90多個國家的醫(yī)院和診所。

部分公司忽視：檢測前提是胎兒DNA濃度需達到4%以上

NIPT問世以來，眾多逐利者涌入了巨大的產(chǎn)前診斷市場。盧煜明提到，“實際上不是所有的公司、所有的實驗室NIPT做的方法都是一樣的，我想有很多的孕婦或者醫(yī)生是不明白這一點的。”

基本的概念源自盧煜明團隊20年前的成果，但具體到各個產(chǎn)品，會有很多細節(jié)差異。盧煜明比喻，“就像你去餐廳吃飯，他們所有的材料、做的方法，可能與另外一個餐廳是有一點不同的?！?/p>

首先，從全世界來看，目前NIPT有兩種大的方向?！暗谝粋€方向就是直接對血漿里全基因組做隨機但有代表性的排序，另一個大方向是不看全基因圖譜，而是要診斷哪個染色體就看哪個染色體，也就是標靶測序。目前來說，因為做標靶測序可能會便宜一點，所以部分公司用這種方法?！?/p>

盧煜明表示，“將來如果把這項技術(shù)推廣到看很多不同染色體異常疾病的話，全基因圖譜技術(shù)是有優(yōu)勢的”。另外，隨著基因測序價格越來越便宜，盧煜明認為未來排序價格可能不是最大的問題。

第二個不同點則在于檢測公司是否嚴格執(zhí)行每個關(guān)鍵步驟?！叭绻阋霎a(chǎn)前診斷的話，其中一個最重要的問題是孕婦的血液里有多少胎兒的DNA，其實每個孕婦都是不一樣的，有些孕婦比較多，有些孕婦比較少一些?！北R煜明提到。

據(jù)其介紹，在國外或者中國香港部分的實驗室，檢測人員在做NIPT前，會首先看孕婦血液里面的胎兒DNA夠不夠做NIPT。“通常這個濃度是在4%以上，才可以給出后面的答案。如果是低于4%，他們就會告訴醫(yī)生或者孕婦，對不起，你的樣品里的DNA不夠我們?nèi)プ?，所以我們不能給你一個答案。也有部分人會選擇等一等，重新再取一個樣品。”

盧煜明團隊此前的研究得出，孕周在10周以上時，有98%的孕婦血液里的胎兒DNA濃度會大于4%?！耙虼爽F(xiàn)在大部分實驗室會在10周以上做這個技術(shù)。當然，如果能結(jié)合先測胎兒DNA濃度這一步驟的話是最好的?！?/p>

“當然你可以想象，也會有部分的公司，只因為要便宜，所以不會做這一個步驟。”在不知道孕婦血液里面胎兒DNA夠不夠的情況下去做NIPT，造成的后果就是可能會有假陰性情況出現(xiàn)。即假設(shè)胎兒是唐氏綜合征，但因其DNA在母親血液里很少，讓檢測結(jié)果誤讀為非唐氏綜合征。

盧煜明強調(diào)，“確實有些公司選擇做這個前提步驟，但有的公司不做，我想最重要的是醫(yī)生要知道供選擇的公司是做還是不做這個步驟。然后他要告訴孕婦，比如A公司是做的、B公司是不做的，你要自己選擇，你如果選A可能安全點，選B的話可能會有些風(fēng)險。最重要的是這個知情權(quán)，孕婦的決定要基于有足夠的資料?！?/p>

此外，檢測公司還可能在另一個地方降成本從而影響準確性?！癗IPT技術(shù)是在血漿里面找DNA去做排序，這其實和我們?nèi)プ稣{(diào)查問卷是一樣的，我問1000個調(diào)查對象還是10000個調(diào)查對象，所得到答案的代表性是不同的。如果說你要去很準確地做NIPT，你應(yīng)該在孕婦的血液里面去看很多條DNA，比如500萬條、1000萬條、2000萬條等?！?/p>

盧煜明提到，其實驗室通常做到3000萬條?！暗行┕救绻褍r錢降得很低的話，就會做比較少量的DNA，這樣準確度也會低一些，這涉及到一個統(tǒng)計問題?！?/p>

盧煜明認為，一些醫(yī)學(xué)組織需要定一些指導(dǎo)原則，比如具體規(guī)定檢測公司在做的時候至少要做多少條DNA、胎兒DNA濃度等。

“NIPT是一個很好的篩查技術(shù)，但不能100%保證”

至于目前有檢測公司在宣傳時稱自己檢出率達到99.99%這一現(xiàn)象，盧煜明表示，“我們目前是不會說檢出率能達到99.99%的?！?/p>

盧煜明提到，NIPT做唐氏綜合征的話，檢出率比較認可的是在99.3%-99.5%，而在三體-13、三體-18這兩項的檢出率則還要低一些。

但不可否認的是，NIPT仍舊是迄今為止最先進的一項篩查技術(shù)，被業(yè)內(nèi)人士評價為“產(chǎn)前診斷領(lǐng)域的一項革命性技術(shù)”。

以唐氏綜合征為例，傳統(tǒng)的方法為母血清學(xué)檢查，即唐氏篩查。早孕期聯(lián)合超聲波NT的唐篩篩查染色體異常的檢出率約為70%～80%，中孕期篩查的檢出率約為65%～70%。

盧煜明說，相比于傳統(tǒng)的唐篩，NIPT的檢出率是高很多的。

另外，從假陽性角度來說，NIPT的機會要低10倍?！皞鹘y(tǒng)方法的假陽性機會很高，可能有5%，每20個孕婦去做唐篩的話，有1個會被告知是陽性的，但很大幾率這個孕婦的胎兒是正常的。因此很多人還要去做有創(chuàng)傷性的診斷，比如羊水穿刺?！?/p>

在傳統(tǒng)方法中，例如早唐中聯(lián)合使用的NT，在盧煜明看來還會存在一些人為因素等影響。所謂的NT，即頸部透明帶，是指胎兒11周-13周＋6天時頸部的一個透明的液體。醫(yī)生會測量NT的厚度，臨界厚度通常是3毫米，NT增厚超過3毫米，胎兒患有染色體問題概率就會變高。

“NT中超聲波這個步驟實際上還要看是誰去做，所以在很多西方國家，他們做超聲波的醫(yī)生每幾年就要重新評審他們的技術(shù)?！北R煜明提到。

同樣的人為因素問題還存在于羊水穿刺中。羊水穿刺被稱為產(chǎn)前診斷的“金標準”，一般是在孕婦妊娠16-24周時，在超聲波探頭引導(dǎo)下，將一根細長針穿過孕婦的肚皮、子宮壁，進入羊水腔，抽取一些羊水，獲得胎兒自身組織進行染色體檢查。

近年來隨著NIPT技術(shù)的普及，羊水穿刺的使用率被降低。盧煜明提供的數(shù)據(jù)顯示，在一些歐美醫(yī)院中，現(xiàn)在羊水穿刺使用的機會降了50%。

這給羊水穿刺帶來了新的問題。羊水穿刺因為是侵入性診斷方式，或有可能造成胎兒流產(chǎn)?！昂芏嗾f法是這個危險系數(shù)是低于0.5%，但這是以前的數(shù)字，現(xiàn)在大家要知道一點，隨著越來越多的孕婦做NIPT，醫(yī)生做羊水穿刺的機會已經(jīng)變少，也就意味著醫(yī)生羊水穿刺的技術(shù)練得少了，這點也要重新考慮。”

因此，盧煜明認為，使用NIPT可替代唐篩，并使得假陽性機會下降，避免不必要的羊水穿刺。但他同時強調(diào)，“NIPT僅僅是一個篩查技術(shù)，并不是一個診斷技術(shù)。這一點必須要告訴孕婦，如果篩查出來不正常的話，還是要考慮做羊水穿刺，而羊水穿刺的診斷準確率是接近100%的?！?/p>