7月13日，虎嗅刊發(fā)頭條文章《華大癌變》，將去年在湖南誕生的一名“13號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失綜合癥”男嬰和國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)上市公司華大基因（300676）聯(lián)系在一起。

男嬰母親描述，醫(yī)生曾建議，產(chǎn)婦無(wú)需做傳統(tǒng)唐篩，直接做華大基因提供的“無(wú)創(chuàng)DNA檢查”，并告知此檢查全面、先進(jìn)，“準(zhǔn)確率高達(dá)99.99%”。 根據(jù)報(bào)道，在多次檢查顯示胎兒多項(xiàng)指標(biāo)異常的情況下，醫(yī)生均認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)不大。最終，孕婦放棄了去做被認(rèn)為“高風(fēng)險(xiǎn)致死率和感染率的檢查”的羊水穿刺檢查。然而，悲劇最后還是不幸發(fā)生。

撇開(kāi)華大基因在線下操作過(guò)程中是否存在夸大宣傳等不當(dāng)行為、該染色體疾病是否在華大基因產(chǎn)品檢測(cè)范圍內(nèi)、臨床醫(yī)生在產(chǎn)前咨詢?cè)\斷方面是否合格，被譽(yù)為“產(chǎn)前診斷領(lǐng)域革命性技術(shù)”的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）本身可信度如何？它是否能替代傳統(tǒng)的母血清學(xué)檢查、甚至羊水穿刺？帶著這些問(wèn)題，7月13日，澎湃新聞?dòng)浾邔ＴL了“NIPT之父”、香港中文大學(xué)盧煜明教授。

盧煜明的卓越貢獻(xiàn)為：1997年即發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA，這是全世界第一次證明該現(xiàn)象。該重要成果當(dāng)年發(fā)表在全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（Lancet） ，即“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”（母親血漿和血清中存在胎兒DNA）。1997年也是盧煜明剛從英國(guó)牛津大學(xué)回到出生地香港的這一年。

盧煜明現(xiàn)任香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、李嘉誠(chéng)健康科學(xué)研究所所長(zhǎng)、港科院院士，同時(shí)也是英國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士。2016年，盧煜明獲得首屆未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)“生命科學(xué)大獎(jiǎng)”，理由是其在基于孕婦外周血中存在DNA的發(fā)現(xiàn)，在無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前胎兒基因檢測(cè)方面做出開(kāi)拓性貢獻(xiàn)。這項(xiàng)工作也為盧煜明摘得2016年的湯森路透引文桂冠獎(jiǎng)，該獎(jiǎng)項(xiàng)被視為未來(lái)幾年諾貝爾獎(jiǎng)的“風(fēng)向標(biāo)”。

最初，盧煜明利用胎兒游離DNA來(lái)檢測(cè)胎兒的性別（比如血友病等某些遺傳病是跟性別有關(guān)的）、胎兒的血型等?！爸笪覀兙烷_(kāi)始問(wèn)，懷孕的時(shí)候很多孕婦做產(chǎn)前診斷，其實(shí)是想知道胎兒有沒(méi)有染色體異常的疾病，比如唐氏綜合征，我們就想看看這個(gè)技術(shù)有沒(méi)有可能去做?！?/p>

唐氏綜合征，即21-三體綜合征，是一種染色體異常疾病，母親或父親的卵子或精子在減數(shù)分裂時(shí)，第21號(hào)染色體未能正常分開(kāi)，導(dǎo)致胎兒多出一條21號(hào)染色體。唐氏綜合征患者會(huì)有明顯的智能落后、生長(zhǎng)發(fā)育障礙等，通常具有類似的面孔，臉寬、鼻子癟、眼睛小而上翹，因很像蒙古人種也被稱為“蒙古病”。

最終在2008年，盧煜明團(tuán)隊(duì)發(fā)表了如今被廣泛使用的NIPT技術(shù)，即用高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）對(duì)胎兒NDA進(jìn)行測(cè)序，并分析和評(píng)估胎兒發(fā)生染色體非整數(shù)倍體的風(fēng)險(xiǎn)。“然后我們做了世界上第一個(gè)NIPT技術(shù)的大型臨床試驗(yàn)，3年時(shí)間做了753個(gè)例子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)技術(shù)是很準(zhǔn)確的，檢出率高達(dá)99%。臨床結(jié)果在2011年1月發(fā)表，然后很多其他的研究隊(duì)伍也發(fā)表相關(guān)文章，和我們的數(shù)據(jù)是吻合的?！?/p>

2011年10月，NIPT技術(shù)在美國(guó)推出?！皠偼瞥龅臅r(shí)候是僅僅做唐氏綜合征，隨后又開(kāi)始做其他染色體異常的疾病，18三體（愛(ài)德華氏綜合征）、13三體（帕陶氏綜合征），后來(lái)又有一些實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始做性染色體的疾病，最后推到在全基因組內(nèi)篩查多種染色體疾病?！?/p>

目前，NIPT技術(shù)已經(jīng)上市近7年，進(jìn)入了全球90多個(gè)國(guó)家的醫(yī)院和診所。

部分公司忽視：檢測(cè)前提是胎兒DNA濃度需達(dá)到4%以上

NIPT問(wèn)世以來(lái)，眾多逐利者涌入了巨大的產(chǎn)前診斷市場(chǎng)。盧煜明提到，“實(shí)際上不是所有的公司、所有的實(shí)驗(yàn)室NIPT做的方法都是一樣的，我想有很多的孕婦或者醫(yī)生是不明白這一點(diǎn)的。”

基本的概念源自盧煜明團(tuán)隊(duì)20年前的成果，但具體到各個(gè)產(chǎn)品，會(huì)有很多細(xì)節(jié)差異。盧煜明比喻，“就像你去餐廳吃飯，他們所有的材料、做的方法，可能與另外一個(gè)餐廳是有一點(diǎn)不同的?！?/p>

首先，從全世界來(lái)看，目前NIPT有兩種大的方向?！暗谝粋€(gè)方向就是直接對(duì)血漿里全基因組做隨機(jī)但有代表性的排序，另一個(gè)大方向是不看全基因圖譜，而是要診斷哪個(gè)染色體就看哪個(gè)染色體，也就是標(biāo)靶測(cè)序。目前來(lái)說(shuō)，因?yàn)樽鰳?biāo)靶測(cè)序可能會(huì)便宜一點(diǎn)，所以部分公司用這種方法。”

盧煜明表示，“將來(lái)如果把這項(xiàng)技術(shù)推廣到看很多不同染色體異常疾病的話，全基因圖譜技術(shù)是有優(yōu)勢(shì)的”。另外，隨著基因測(cè)序價(jià)格越來(lái)越便宜，盧煜明認(rèn)為未來(lái)排序價(jià)格可能不是最大的問(wèn)題。

第二個(gè)不同點(diǎn)則在于檢測(cè)公司是否嚴(yán)格執(zhí)行每個(gè)關(guān)鍵步驟。“如果你要做產(chǎn)前診斷的話，其中一個(gè)最重要的問(wèn)題是孕婦的血液里有多少胎兒的DNA，其實(shí)每個(gè)孕婦都是不一樣的，有些孕婦比較多，有些孕婦比較少一些?！北R煜明提到。

據(jù)其介紹，在國(guó)外或者中國(guó)香港部分的實(shí)驗(yàn)室，檢測(cè)人員在做NIPT前，會(huì)首先看孕婦血液里面的胎兒DNA夠不夠做NIPT。“通常這個(gè)濃度是在4%以上，才可以給出后面的答案。如果是低于4%，他們就會(huì)告訴醫(yī)生或者孕婦，對(duì)不起，你的樣品里的DNA不夠我們?nèi)プ?，所以我們不能給你一個(gè)答案。也有部分人會(huì)選擇等一等，重新再取一個(gè)樣品?！?/p>

盧煜明團(tuán)隊(duì)此前的研究得出，孕周在10周以上時(shí)，有98%的孕婦血液里的胎兒DNA濃度會(huì)大于4%?！耙虼爽F(xiàn)在大部分實(shí)驗(yàn)室會(huì)在10周以上做這個(gè)技術(shù)。當(dāng)然，如果能結(jié)合先測(cè)胎兒DNA濃度這一步驟的話是最好的?！?/p>

“當(dāng)然你可以想象，也會(huì)有部分的公司，只因?yàn)橐阋?，所以不?huì)做這一個(gè)步驟?！痹诓恢涝袐D血液里面胎兒DNA夠不夠的情況下去做NIPT，造成的后果就是可能會(huì)有假陰性情況出現(xiàn)。即假設(shè)胎兒是唐氏綜合征，但因其DNA在母親血液里很少，讓檢測(cè)結(jié)果誤讀為非唐氏綜合征。

盧煜明強(qiáng)調(diào)，“確實(shí)有些公司選擇做這個(gè)前提步驟，但有的公司不做，我想最重要的是醫(yī)生要知道供選擇的公司是做還是不做這個(gè)步驟。然后他要告訴孕婦，比如A公司是做的、B公司是不做的，你要自己選擇，你如果選A可能安全點(diǎn)，選B的話可能會(huì)有些風(fēng)險(xiǎn)。最重要的是這個(gè)知情權(quán)，孕婦的決定要基于有足夠的資料。”

此外，檢測(cè)公司還可能在另一個(gè)地方降成本從而影響準(zhǔn)確性?！癗IPT技術(shù)是在血漿里面找DNA去做排序，這其實(shí)和我們?nèi)プ稣{(diào)查問(wèn)卷是一樣的，我問(wèn)1000個(gè)調(diào)查對(duì)象還是10000個(gè)調(diào)查對(duì)象，所得到答案的代表性是不同的。如果說(shuō)你要去很準(zhǔn)確地做NIPT，你應(yīng)該在孕婦的血液里面去看很多條DNA，比如500萬(wàn)條、1000萬(wàn)條、2000萬(wàn)條等?！?/p>

盧煜明提到，其實(shí)驗(yàn)室通常做到3000萬(wàn)條。“但有些公司如果要把價(jià)錢降得很低的話，就會(huì)做比較少量的DNA，這樣準(zhǔn)確度也會(huì)低一些，這涉及到一個(gè)統(tǒng)計(jì)問(wèn)題?！?/p>

盧煜明認(rèn)為，一些醫(yī)學(xué)組織需要定一些指導(dǎo)原則，比如具體規(guī)定檢測(cè)公司在做的時(shí)候至少要做多少條DNA、胎兒DNA濃度等。

“NIPT是一個(gè)很好的篩查技術(shù)，但不能100%保證”

至于目前有檢測(cè)公司在宣傳時(shí)稱自己檢出率達(dá)到99.99%這一現(xiàn)象，盧煜明表示，“我們目前是不會(huì)說(shuō)檢出率能達(dá)到99.99%的?！?/p>

盧煜明提到，NIPT做唐氏綜合征的話，檢出率比較認(rèn)可的是在99.3%-99.5%，而在三體-13、三體-18這兩項(xiàng)的檢出率則還要低一些。

但不可否認(rèn)的是，NIPT仍舊是迄今為止最先進(jìn)的一項(xiàng)篩查技術(shù)，被業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)為“產(chǎn)前診斷領(lǐng)域的一項(xiàng)革命性技術(shù)”。

以唐氏綜合征為例，傳統(tǒng)的方法為母血清學(xué)檢查，即唐氏篩查。早孕期聯(lián)合超聲波NT的唐篩篩查染色體異常的檢出率約為70%～80%，中孕期篩查的檢出率約為65%～70%。

盧煜明說(shuō)，相比于傳統(tǒng)的唐篩，NIPT的檢出率是高很多的。

另外，從假陽(yáng)性角度來(lái)說(shuō)，NIPT的機(jī)會(huì)要低10倍?！皞鹘y(tǒng)方法的假陽(yáng)性機(jī)會(huì)很高，可能有5%，每20個(gè)孕婦去做唐篩的話，有1個(gè)會(huì)被告知是陽(yáng)性的，但很大幾率這個(gè)孕婦的胎兒是正常的。因此很多人還要去做有創(chuàng)傷性的診斷，比如羊水穿刺?！?/p>

在傳統(tǒng)方法中，例如早唐中聯(lián)合使用的NT，在盧煜明看來(lái)還會(huì)存在一些人為因素等影響。所謂的NT，即頸部透明帶，是指胎兒11周-13周＋6天時(shí)頸部的一個(gè)透明的液體。醫(yī)生會(huì)測(cè)量NT的厚度，臨界厚度通常是3毫米，NT增厚超過(guò)3毫米，胎兒患有染色體問(wèn)題概率就會(huì)變高。

“NT中超聲波這個(gè)步驟實(shí)際上還要看是誰(shuí)去做，所以在很多西方國(guó)家，他們做超聲波的醫(yī)生每幾年就要重新評(píng)審他們的技術(shù)?！北R煜明提到。

同樣的人為因素問(wèn)題還存在于羊水穿刺中。羊水穿刺被稱為產(chǎn)前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，一般是在孕婦妊娠16-24周時(shí)，在超聲波探頭引導(dǎo)下，將一根細(xì)長(zhǎng)針穿過(guò)孕婦的肚皮、子宮壁，進(jìn)入羊水腔，抽取一些羊水，獲得胎兒自身組織進(jìn)行染色體檢查。

近年來(lái)隨著NIPT技術(shù)的普及，羊水穿刺的使用率被降低。盧煜明提供的數(shù)據(jù)顯示，在一些歐美醫(yī)院中，現(xiàn)在羊水穿刺使用的機(jī)會(huì)降了50%。

這給羊水穿刺帶來(lái)了新的問(wèn)題。羊水穿刺因?yàn)槭乔秩胄栽\斷方式，或有可能造成胎兒流產(chǎn)。“很多說(shuō)法是這個(gè)危險(xiǎn)系數(shù)是低于0.5%，但這是以前的數(shù)字，現(xiàn)在大家要知道一點(diǎn)，隨著越來(lái)越多的孕婦做NIPT，醫(yī)生做羊水穿刺的機(jī)會(huì)已經(jīng)變少，也就意味著醫(yī)生羊水穿刺的技術(shù)練得少了，這點(diǎn)也要重新考慮?！?/p>

因此，盧煜明認(rèn)為，使用NIPT可替代唐篩，并使得假陽(yáng)性機(jī)會(huì)下降，避免不必要的羊水穿刺。但他同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“NIPT僅僅是一個(gè)篩查技術(shù)，并不是一個(gè)診斷技術(shù)。這一點(diǎn)必須要告訴孕婦，如果篩查出來(lái)不正常的話，還是要考慮做羊水穿刺，而羊水穿刺的診斷準(zhǔn)確率是接近100%的。”