近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部宋曉元教授團(tuán)隊(duì)和美國(guó)加州大學(xué)圣地亞戈分校醫(yī)學(xué)院的美國(guó)科學(xué)院院士Michael G. Rosenfeld教授在Life Medicine發(fā)表了綜述文章（Review）: The 3D genome and its impacts on human health and disease；該文章對(duì)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的研究方法尤其是基于鄰位連接的3C及其衍生的Hi-C等方法進(jìn)行了系統(tǒng)地介紹，并且總結(jié)了正常生理過程和疾病（包括癌癥、先天性疾病和病毒感染）中染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)象變化；同時(shí)展望了三維基因組結(jié)構(gòu)領(lǐng)域在人類健康和疾病中應(yīng)用的挑戰(zhàn)和發(fā)展方向。

真核生物的基因組經(jīng)過高度的折疊和壓縮后儲(chǔ)存在微米尺度的細(xì)胞核中，染色質(zhì)在折疊和壓縮的過程中形成了復(fù)雜的三維（3D）結(jié)構(gòu)。在細(xì)胞核內(nèi)，線性基因組中相距較遠(yuǎn)的兩個(gè)位點(diǎn)（如轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件增強(qiáng)子和啟動(dòng)子）在染色質(zhì)結(jié)合蛋白以及非編碼RNA (ncRNA)等的協(xié)助下可以在空間位置上相互靠近從而形成染色質(zhì)相互作用，并參與調(diào)控基因表達(dá)等染色質(zhì)相關(guān)的生物學(xué)過程。染色質(zhì)相互作用可以通過染色質(zhì)構(gòu)象捕獲（chromosome conformation capture, 3C）技術(shù)以及基于3C發(fā)展而來(lái)的一系列相關(guān)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)和研究，其中全基因范圍的染色質(zhì)相互作用捕獲技術(shù)Hi-C的開發(fā)和應(yīng)用極大地促進(jìn)了我們對(duì)正常生理和疾病過程中染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)變化以及這些變化對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控等影響的了解。這對(duì)于我們深入了解生理過程和疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的意義。

真核生物的染色質(zhì)在細(xì)胞核中形成不同尺度的高級(jí)結(jié)構(gòu)，從約100 Mb的染色體疆域（Territories），到1-100 Mb的A/B區(qū)室（compartments），到40 kb至3 Mb的拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TADs），再到1 kb-幾個(gè)Mb的染色質(zhì)環(huán)（chromatin loops，包括CTCF環(huán)和增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)），形成高度壓縮而又靈活調(diào)控的三維基因組構(gòu)象，并參與調(diào)控基因表達(dá)等重要生物學(xué)功能。

研究染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的方法根據(jù)原理主要分為三種：基于分子生物學(xué)和測(cè)序的方法、基于成像的方法和基于計(jì)算模擬的方法。文章著重介紹了分子生物學(xué)研究方法中比較常見的基于鄰位連接的方法，即由3C發(fā)展到4C、5C和3D-DSL以及到Hi-C和Micro-C這一系列由點(diǎn)到局部再到全基因組并不斷提高分辨率的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)，以及ChIA-PET、PLAC-Seq和HiChIP等可以捕捉特定蛋白質(zhì)介導(dǎo)的全基因組相互作用，還有Trac-loop、OCEAN-C、HiCAR和NicE-C等可以捕獲開放染色質(zhì)區(qū)域的相互作用尤其是增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)的技術(shù)。

基于這些技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，我們認(rèn)識(shí)到包括有絲分裂、減數(shù)分裂、早期胚胎發(fā)育和細(xì)胞衰老等正常生理過程中染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化，也發(fā)現(xiàn)在一些腫瘤和先天性疾病中以及病毒感染前后染色質(zhì)構(gòu)象都會(huì)發(fā)生變化。

除了將Hi-C等相關(guān)方法應(yīng)用于疾病的診治新策略之外，我們還可以再次分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，以獲得新的見解。例如，基于三維基因組技術(shù)，可以將全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）篩選出的與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與基因聯(lián)系起來(lái)。此外，三維基因組的結(jié)構(gòu)改變可以引起基因的差異表達(dá)，對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及其動(dòng)態(tài)變化的研究有助于揭示基因特異性表達(dá)調(diào)控的上游分子機(jī)制。因此，對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展過程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的研究可以促進(jìn)我們對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)，相關(guān)的研究也可以為我們提供新的潛在的靶點(diǎn)并為治療疾病提供新的思路。隨著更先進(jìn)、更專業(yè)的技術(shù)的開發(fā)，我們將能更廣泛地開辟三維基因組結(jié)構(gòu)領(lǐng)域并拓展其在人類健康和疾病中的應(yīng)用。

基于3C及衍生技術(shù)研究正常生理及疾病過程中染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的模型圖

英文全文鏈接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad012

引用本文：

Siqi Wang, Zhengyu Luo, Weiguang Liu, Tengfei Hu, Zhongying Zhao, Michael G Rosenfeld, Xiaoyuan Song, The 3D genome and its impacts on human health and disease, Life Medicine, 2023;, lnad012, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad012