·由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎具有高度可變的特征和相當(dāng)大的個體差異，狼瘡性腎炎患者總體腎臟完全緩解率仍然較低，在診斷后10年內(nèi)，5%-30%的患者仍進展至尿毒癥，同時藥物副作用較大。我們需要更好的藥物，以更好的安全性提高治療效果。

提起紅斑狼瘡，人們常常談“狼”色變?？謶衷从谖粗?。因此，每年的5月10日被定為“世界狼瘡日”（World Lupus Day），旨在促進對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究，提高狼瘡病人的健康服務(wù)水平，并提高公眾對這種疾病的認(rèn)識和理解。

雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）仍然是醫(yī)學(xué)上最具挑戰(zhàn)性且信息豐富的疾病之一，隨著對SLE發(fā)病機制認(rèn)識的深入和新藥的研發(fā)，對SLE及其并發(fā)癥的觀念正在發(fā)生積極的變化。在第20個“世界狼瘡日”到來之際，我們來探討一下系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一——狼瘡性腎炎的新興治療。

SLE是一種由機體自身免疫介導(dǎo)的慢性、反復(fù)遷延的自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)在正常情況下會殺滅致病微生物和可能癌變的“壞”細(xì)胞，發(fā)生異常時則會攻擊健康細(xì)胞，即自身免疫反應(yīng)，SLE即為該情況。其特征為全身廣泛的免疫系統(tǒng)功能障礙，皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等大部分器官都可能涉及?；颊呖赡艹霈F(xiàn)不同的臨床特點，輕者可能表現(xiàn)為輕微的關(guān)節(jié)和皮膚病變，重者可出現(xiàn)危及生命的腎臟、血液系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

狼瘡性腎炎（LN）是SLE常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，多達三分之二的SLE患者在SLE發(fā)作5年內(nèi)發(fā)生LN。SLE患者，若出現(xiàn)尿液分析異常（蛋白尿、血尿），伴或不伴血漿肌酐濃度升高，應(yīng)考慮狼瘡性腎炎可能。若沒有禁忌癥，LN患者建議行腎活檢確診。腎活檢是確定腎臟受累性質(zhì)、排除腎臟損害的其他原因、確定LN組織病理學(xué)分型、評估疾病活動性和慢性程度的關(guān)鍵。

狼瘡性腎炎的發(fā)病機制可大致分為三個方面：（1）SLE的發(fā)病機制：SLE是一種自身免疫性疾病，自身免疫由適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的記憶元件維持，即自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及漿細(xì)胞等。因此，大多數(shù)SLE和LN的治療旨在抑制這些自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞克隆的大小及其活化狀態(tài)，以使SLE的免疫活性最小化；（2）SLE腎損害的機制：狼瘡性腎炎是一種經(jīng)典的免疫復(fù)合物腎小球腎炎，即產(chǎn)生的循環(huán)免疫復(fù)合物和原位免疫復(fù)合物等引起局部炎癥和細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎臟病變的發(fā)生；（3）慢性腎臟病（CKD）進展的機制：若以上腎臟病變進展持續(xù)，則產(chǎn)生不可逆的腎損傷，導(dǎo)致腎單位減少，腎臟產(chǎn)生腎小球硬化等慢性病變，導(dǎo)致慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展，甚至進展至腎功能衰竭。此階段需要應(yīng)用延緩CKD進展的藥物。

經(jīng)典的狼瘡性腎炎的治療方案如羥氯喹、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、麥考酚酯、硫唑嘌呤等經(jīng)過臨床試驗驗證和優(yōu)化，使LN患者的腎臟存活率得到改善。但由于SLE/LN具有高度可變的特征和相當(dāng)大的個體差異，LN患者總體腎臟完全緩解率仍然較低，在診斷LN后10年內(nèi)，5%-30%的患者仍進展至尿毒癥，同時藥物副作用較大。我們需要更好的藥物，以更好的安全性提高治療效果。

隨著對狼瘡性腎炎發(fā)病機制認(rèn)識的不斷深入，近期有一些新藥獲批應(yīng)用于LN的治療或者正在進行臨床試驗，為LN的治療帶來了更多利器。這些藥物或從靶向SLE的活性（如貝利尤單抗、奧妥珠單抗、阿尼魯單抗等）以治療LN；或通過免疫抑制和抗蛋白尿雙重作用（Voclosporin）治療LN；或通過非SLE特異性、非免疫性機制起到延緩LN進展的作用（如達格列凈、恩格列凈）。

一、通過靶向SLE活性治療LN的藥物

1、獲批用于治療LN的藥物

貝利尤單抗（葛蘭素史克）是針對B細(xì)胞活化因子（BAFF）的人單克隆抗體。BAFF是B細(xì)胞成熟和增殖中必需的細(xì)胞因子，從而刺激自身抗體的產(chǎn)生；BAFF還能增強B細(xì)胞呈遞抗原的能力。因此，應(yīng)用貝利尤單抗阻斷BAFF可降低B細(xì)胞和自身抗體水平，用于治療自身免疫性疾病。

國際上，貝利尤單抗是第一個被批準(zhǔn)用于治療活動性SLE的生物制劑。2011年，推薦用于患有中重度活動性LN的成人患者；2019年，擴展至重度兒童狼瘡患者。貝利尤單抗治療狼瘡性腎炎的國際多中心研究（BLISS-LN）（有21個國家參與的國際多中心研究）是截至目前最大規(guī)模的針對活動性LN的隨機、對照Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示在整個研究周期（104周）中，與對照組相比，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用貝利尤單抗，能夠改善LN患者的腎臟應(yīng)答率，降低腎臟相關(guān)事件/死亡的風(fēng)險，減少激素用量，且安全性與對照組相當(dāng)，有力地證明了貝利尤單抗治療LN的有效性與安全性。因此，2020年貝利尤單抗被批準(zhǔn)擴展用于活動性LN患者。

BLISS-LN研究結(jié)果——貝利尤單抗組和對照組患者腎臟應(yīng)答隨時間的變化。圖片來源：N Engl J Med. 2020;383(12):1117-1128.

在中國，貝利尤單抗自2019年獲批成人SLE適應(yīng)癥以來，于2020年又獲批SLE兒童適應(yīng)癥，且兩大適應(yīng)癥均在獲批第二年即被納入醫(yī)保。2022年又獲批用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動性狼瘡性腎炎成人患者。

2、目前正在進行II/III期臨床試驗的藥物

（1）奧妥珠單抗（Obinutuzumab，羅氏）

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物，在B細(xì)胞的發(fā)育和分化中起著至關(guān)重要的作用。奧妥珠單抗是一種人源化第二代抗CD20單克隆抗體，具有比第一代抗CD20單克隆抗體——利妥昔單抗更好的抗體依賴細(xì)胞毒性和吞噬作用，對B細(xì)胞的耗竭作用更強。NOBILITY研究是在125名活動性LN 患者中進行的評價奧妥珠單抗療效和安全性的II期國際多中心臨床試驗。結(jié)果表明在糖皮質(zhì)激素和麥考酚酯的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用奧妥珠單抗，與加用安慰劑相比，在第52周時有更多的患者腎臟的緩解和血清學(xué)的改善。正是由于NOBILITY研究令人鼓舞的結(jié)果，目前關(guān)于奧妥珠單抗的兩個III期臨床試驗REGENCY（NCT 04221477） 和OBILUP（NCT 04702256）正在進行中。

（2）阿尼魯單抗（Anifrolumab，阿斯利康）

干擾素在SLE發(fā)病機制中起重要作用，阿尼魯單抗是I型干擾素受體（IFNAR）的單克隆抗體。由于阿尼魯單抗在治療中重度SLE患者的III期臨床試驗（TULIP-2）的陽性結(jié)果，阿尼魯單抗在美國、歐洲和亞洲部分地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的中重度SLE成人患者。TULIP- LN是一項 國際多中心II 期隨機對照試驗（RCT），旨在探索干擾素靶向治療在活動期LN 患者中的作用。結(jié)果顯示，在口服糖皮質(zhì)激素和麥考酚酯的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上接受阿尼魯單抗的基礎(chǔ)方案和強化方案治療雖然未達到主要療效終點，但強化方案與安慰劑相比達到了更多的腎臟緩解，但病毒感染（特別是帶狀皰疹）的發(fā)生增加。因此需要在更大的人群中對阿尼魯單抗的療效和安全性進行進一步研究，目前正在III型和/或IV型活動性LN患者中進行III期臨床試驗（NCT05138133）。

二、具有免疫抑制和抗蛋白尿雙重作用的藥物

Voclosporin（Aurinia制藥公司）是一種新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可以抑制T細(xì)胞活化，還能穩(wěn)定濾過屏障足細(xì)胞的功能。和既往的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比，具有與鈣調(diào)磷酸酶的結(jié)合力增加，所需藥物劑量減少；無需藥物濃度監(jiān)測；對血糖和血脂的影響小等優(yōu)點?；顒有訪N患者的III期、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的52周研究（AURORA）顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療（口服糖皮質(zhì)激和麥考酚酯）基礎(chǔ)上加用Voclosporin，與對照組相比，能達到更多的腎臟緩解并減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量。2021年Voclosporin在美國獲得批準(zhǔn)，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于治療成人活動性LN患者，但不推薦用于腎小球濾過率≤45 ml/min/1.73 m2的患者或與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用。

AURORA 研究結(jié)果——Voclosporin組和對照組患者的腎臟完全緩解率和部分緩解率。圖片來源：Lancet. 2021;397(10289):2070-2080.

三、靶向慢性腎臟?。–KD）進展的非免疫機制的藥物

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）通過從腎小球濾過液中吸收葡萄糖和鈉來調(diào)節(jié)葡萄糖和鈉穩(wěn)態(tài)。SGLT2抑制劑如達格列凈阻斷這一過程，從而降低高血容量和血糖水平。除此以外，SGLT2抑制劑具有腎臟保護和心臟保護作用，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療慢性腎臟病和心力衰竭。SGLT2抑制劑尚未在LN中進行正式研究，有限的經(jīng)驗顯示在糖尿病SLE患者中，達格列凈可改善腎功能且安全性較好。需要更多關(guān)于SGLT2抑制劑在LN患者中對心血管疾病和慢性腎臟病作用的研究。

個體化治療、精準(zhǔn)治療，仍是狼瘡性腎炎管理的重中之重。未來已來，相信隨著狼瘡性腎炎發(fā)病機制研究的進展和臨床試驗的深入，眾多新型靶向藥物爭相涌現(xiàn)，必將促進現(xiàn)有治療方案的成熟，和更多有前景的治療方案的出現(xiàn)。

（作者游懷舟，系復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科副主任醫(yī)師、國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（華山）學(xué)術(shù)秘書，中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會青年委員。主要學(xué)術(shù)方向為原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟病的診治和老年腎功能減退的防控。）