·由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎具有高度可變的特征和相當(dāng)大的個(gè)體差異，狼瘡性腎炎患者總體腎臟完全緩解率仍然較低，在診斷后10年內(nèi)，5%-30%的患者仍進(jìn)展至尿毒癥，同時(shí)藥物副作用較大。我們需要更好的藥物，以更好的安全性提高治療效果。

提起紅斑狼瘡，人們常常談“狼”色變?？謶衷从谖粗?。因此，每年的5月10日被定為“世界狼瘡日”（World Lupus Day），旨在促進(jìn)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究，提高狼瘡病人的健康服務(wù)水平，并提高公眾對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)和理解。

雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）仍然是醫(yī)學(xué)上最具挑戰(zhàn)性且信息豐富的疾病之一，隨著對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入和新藥的研發(fā)，對(duì)SLE及其并發(fā)癥的觀念正在發(fā)生積極的變化。在第20個(gè)“世界狼瘡日”到來之際，我們來探討一下系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一——狼瘡性腎炎的新興治療。

SLE是一種由機(jī)體自身免疫介導(dǎo)的慢性、反復(fù)遷延的自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)在正常情況下會(huì)殺滅致病微生物和可能癌變的“壞”細(xì)胞，發(fā)生異常時(shí)則會(huì)攻擊健康細(xì)胞，即自身免疫反應(yīng)，SLE即為該情況。其特征為全身廣泛的免疫系統(tǒng)功能障礙，皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等大部分器官都可能涉及?；颊呖赡艹霈F(xiàn)不同的臨床特點(diǎn)，輕者可能表現(xiàn)為輕微的關(guān)節(jié)和皮膚病變，重者可出現(xiàn)危及生命的腎臟、血液系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

狼瘡性腎炎（LN）是SLE常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，多達(dá)三分之二的SLE患者在SLE發(fā)作5年內(nèi)發(fā)生LN。SLE患者，若出現(xiàn)尿液分析異常（蛋白尿、血尿），伴或不伴血漿肌酐濃度升高，應(yīng)考慮狼瘡性腎炎可能。若沒有禁忌癥，LN患者建議行腎活檢確診。腎活檢是確定腎臟受累性質(zhì)、排除腎臟損害的其他原因、確定LN組織病理學(xué)分型、評(píng)估疾病活動(dòng)性和慢性程度的關(guān)鍵。

狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制可大致分為三個(gè)方面：（1）SLE的發(fā)病機(jī)制：SLE是一種自身免疫性疾病，自身免疫由適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的記憶元件維持，即自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及漿細(xì)胞等。因此，大多數(shù)SLE和LN的治療旨在抑制這些自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞克隆的大小及其活化狀態(tài)，以使SLE的免疫活性最小化；（2）SLE腎損害的機(jī)制：狼瘡性腎炎是一種經(jīng)典的免疫復(fù)合物腎小球腎炎，即產(chǎn)生的循環(huán)免疫復(fù)合物和原位免疫復(fù)合物等引起局部炎癥和細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎臟病變的發(fā)生；（3）慢性腎臟?。–KD）進(jìn)展的機(jī)制：若以上腎臟病變進(jìn)展持續(xù)，則產(chǎn)生不可逆的腎損傷，導(dǎo)致腎單位減少，腎臟產(chǎn)生腎小球硬化等慢性病變，導(dǎo)致慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展，甚至進(jìn)展至腎功能衰竭。此階段需要應(yīng)用延緩CKD進(jìn)展的藥物。

經(jīng)典的狼瘡性腎炎的治療方案如羥氯喹、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、麥考酚酯、硫唑嘌呤等經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證和優(yōu)化，使LN患者的腎臟存活率得到改善。但由于SLE/LN具有高度可變的特征和相當(dāng)大的個(gè)體差異，LN患者總體腎臟完全緩解率仍然較低，在診斷LN后10年內(nèi)，5%-30%的患者仍進(jìn)展至尿毒癥，同時(shí)藥物副作用較大。我們需要更好的藥物，以更好的安全性提高治療效果。

隨著對(duì)狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，近期有一些新藥獲批應(yīng)用于LN的治療或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為L(zhǎng)N的治療帶來了更多利器。這些藥物或從靶向SLE的活性（如貝利尤單抗、奧妥珠單抗、阿尼魯單抗等）以治療LN；或通過免疫抑制和抗蛋白尿雙重作用（Voclosporin）治療LN；或通過非SLE特異性、非免疫性機(jī)制起到延緩LN進(jìn)展的作用（如達(dá)格列凈、恩格列凈）。

一、通過靶向SLE活性治療LN的藥物

1、獲批用于治療LN的藥物

貝利尤單抗（葛蘭素史克）是針對(duì)B細(xì)胞活化因子（BAFF）的人單克隆抗體。BAFF是B細(xì)胞成熟和增殖中必需的細(xì)胞因子，從而刺激自身抗體的產(chǎn)生；BAFF還能增強(qiáng)B細(xì)胞呈遞抗原的能力。因此，應(yīng)用貝利尤單抗阻斷BAFF可降低B細(xì)胞和自身抗體水平，用于治療自身免疫性疾病。

國(guó)際上，貝利尤單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性SLE的生物制劑。2011年，推薦用于患有中重度活動(dòng)性LN的成人患者；2019年，擴(kuò)展至重度兒童狼瘡患者。貝利尤單抗治療狼瘡性腎炎的國(guó)際多中心研究（BLISS-LN）（有21個(gè)國(guó)家參與的國(guó)際多中心研究）是截至目前最大規(guī)模的針對(duì)活動(dòng)性LN的隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示在整個(gè)研究周期（104周）中，與對(duì)照組相比，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用貝利尤單抗，能夠改善LN患者的腎臟應(yīng)答率，降低腎臟相關(guān)事件/死亡的風(fēng)險(xiǎn)，減少激素用量，且安全性與對(duì)照組相當(dāng)，有力地證明了貝利尤單抗治療LN的有效性與安全性。因此，2020年貝利尤單抗被批準(zhǔn)擴(kuò)展用于活動(dòng)性LN患者。

BLISS-LN研究結(jié)果——貝利尤單抗組和對(duì)照組患者腎臟應(yīng)答隨時(shí)間的變化。圖片來源：N Engl J Med. 2020;383(12):1117-1128.

在中國(guó)，貝利尤單抗自2019年獲批成人SLE適應(yīng)癥以來，于2020年又獲批SLE兒童適應(yīng)癥，且兩大適應(yīng)癥均在獲批第二年即被納入醫(yī)保。2022年又獲批用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性狼瘡性腎炎成人患者。

2、目前正在進(jìn)行II/III期臨床試驗(yàn)的藥物

（1）奧妥珠單抗（Obinutuzumab，羅氏）

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物，在B細(xì)胞的發(fā)育和分化中起著至關(guān)重要的作用。奧妥珠單抗是一種人源化第二代抗CD20單克隆抗體，具有比第一代抗CD20單克隆抗體——利妥昔單抗更好的抗體依賴細(xì)胞毒性和吞噬作用，對(duì)B細(xì)胞的耗竭作用更強(qiáng)。NOBILITY研究是在125名活動(dòng)性LN 患者中進(jìn)行的評(píng)價(jià)奧妥珠單抗療效和安全性的II期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明在糖皮質(zhì)激素和麥考酚酯的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用奧妥珠單抗，與加用安慰劑相比，在第52周時(shí)有更多的患者腎臟的緩解和血清學(xué)的改善。正是由于NOBILITY研究令人鼓舞的結(jié)果，目前關(guān)于奧妥珠單抗的兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)REGENCY（NCT 04221477） 和OBILUP（NCT 04702256）正在進(jìn)行中。

（2）阿尼魯單抗（Anifrolumab，阿斯利康）

干擾素在SLE發(fā)病機(jī)制中起重要作用，阿尼魯單抗是I型干擾素受體（IFNAR）的單克隆抗體。由于阿尼魯單抗在治療中重度SLE患者的III期臨床試驗(yàn)（TULIP-2）的陽(yáng)性結(jié)果，阿尼魯單抗在美國(guó)、歐洲和亞洲部分地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的中重度SLE成人患者。TULIP- LN是一項(xiàng) 國(guó)際多中心II 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），旨在探索干擾素靶向治療在活動(dòng)期LN 患者中的作用。結(jié)果顯示，在口服糖皮質(zhì)激素和麥考酚酯的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上接受阿尼魯單抗的基礎(chǔ)方案和強(qiáng)化方案治療雖然未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，但強(qiáng)化方案與安慰劑相比達(dá)到了更多的腎臟緩解，但病毒感染（特別是帶狀皰疹）的發(fā)生增加。因此需要在更大的人群中對(duì)阿尼魯單抗的療效和安全性進(jìn)行進(jìn)一步研究，目前正在III型和/或IV型活動(dòng)性LN患者中進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)（NCT05138133）。

二、具有免疫抑制和抗蛋白尿雙重作用的藥物

Voclosporin（Aurinia制藥公司）是一種新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可以抑制T細(xì)胞活化，還能穩(wěn)定濾過屏障足細(xì)胞的功能。和既往的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比，具有與鈣調(diào)磷酸酶的結(jié)合力增加，所需藥物劑量減少；無(wú)需藥物濃度監(jiān)測(cè)；對(duì)血糖和血脂的影響小等優(yōu)點(diǎn)?；顒?dòng)性LN患者的III期、國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的52周研究（AURORA）顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療（口服糖皮質(zhì)激和麥考酚酯）基礎(chǔ)上加用Voclosporin，與對(duì)照組相比，能達(dá)到更多的腎臟緩解并減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量。2021年Voclosporin在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于治療成人活動(dòng)性LN患者，但不推薦用于腎小球?yàn)V過率≤45 ml/min/1.73 m2的患者或與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用。

AURORA 研究結(jié)果——Voclosporin組和對(duì)照組患者的腎臟完全緩解率和部分緩解率。圖片來源：Lancet. 2021;397(10289):2070-2080.

三、靶向慢性腎臟?。–KD）進(jìn)展的非免疫機(jī)制的藥物

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）通過從腎小球?yàn)V過液中吸收葡萄糖和鈉來調(diào)節(jié)葡萄糖和鈉穩(wěn)態(tài)。SGLT2抑制劑如達(dá)格列凈阻斷這一過程，從而降低高血容量和血糖水平。除此以外，SGLT2抑制劑具有腎臟保護(hù)和心臟保護(hù)作用，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療慢性腎臟病和心力衰竭。SGLT2抑制劑尚未在LN中進(jìn)行正式研究，有限的經(jīng)驗(yàn)顯示在糖尿病SLE患者中，達(dá)格列凈可改善腎功能且安全性較好。需要更多關(guān)于SGLT2抑制劑在LN患者中對(duì)心血管疾病和慢性腎臟病作用的研究。

個(gè)體化治療、精準(zhǔn)治療，仍是狼瘡性腎炎管理的重中之重。未來已來，相信隨著狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展和臨床試驗(yàn)的深入，眾多新型靶向藥物爭(zhēng)相涌現(xiàn)，必將促進(jìn)現(xiàn)有治療方案的成熟，和更多有前景的治療方案的出現(xiàn)。

（作者游懷舟，系復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科副主任醫(yī)師、國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（華山）學(xué)術(shù)秘書，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)青年委員。主要學(xué)術(shù)方向?yàn)樵l(fā)性和繼發(fā)性腎臟病的診治和老年腎功能減退的防控。）