作者：劉瑋 上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院副主任醫(yī)師

寶寶是上天賜給我們最好的禮物，寶寶的到來給孕媽媽帶來了甜蜜喜悅，但是也有些許緊張。孕育一個健康聰明的寶寶是每個家庭的心愿，大家都希望自己的寶寶贏在起跑線上。孕媽媽們來到醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在產(chǎn)前遺傳學篩查不僅包括大家都已很熟悉的染色體檢查也就是我們俗稱的無創(chuàng)，還有單基因病篩查，對此孕媽媽們是不是有很多問題呢？那就讓我們來一一解答吧。

產(chǎn)前遺傳學篩查，查什么？

主要包括染色體病和單基因病的篩查，查的是寶寶罹患染色體病或單基因病的風險。出生缺陷是由于遺傳因素和（或）不良環(huán)境因素導致的胎兒結(jié)構(gòu)或功能異常，是導致流產(chǎn)、死胎、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因。產(chǎn)前遺傳學篩查通過分析胎兒的染色體和基因狀態(tài)，了解胎兒是否患有染色體病或基因病，是預防出生缺陷發(fā)生的重要手段。

染色體病篩查——唐氏綜合征篩查和無創(chuàng)DNA檢測

唐氏血清學篩查，是通過抽取孕婦外周血，檢測母體血清中生化標志物，并結(jié)合孕媽媽的年齡、體重、孕周等信息來計算胎兒患21三體綜合征、18三體綜合征和開放性神經(jīng)管畸形的風險。

唐篩的優(yōu)勢在于價格實惠。但也有明顯的局限性：①檢測范圍有限：只能檢測18-三體、21-三體和神經(jīng)管缺陷；②檢出率較低：針對唐氏綜合征的檢出率約80%，也就是說，約20%的唐氏兒會被漏檢；③有一定的假陽性率：唐篩假陽性率約5%，陽性預測值1%~2%。即每1000個做唐氏篩查的孕婦中有50個被評為高風險，50個唐篩高風險孕婦通過產(chǎn)前診斷最終被確診懷有唐氏兒的孕婦約1個，其余49個均為虛驚一場，導致唐篩高風險不敢不做羊水穿刺，但做了多數(shù)都正常。在大家越來越重視孕婦及寶寶健康的今天，更準確、更精準的篩查手段成為醫(yī)生和孕婦的迫切需求，在此背景下，無創(chuàng)DNA檢測應運而生。

無創(chuàng)DNA檢測（NIPT）：是在孕12-22+6周抽取孕婦外周血，檢測血漿中的胎兒游離DNA，再通過生物信息學分析計算胎兒患21、18、13三體綜合征的風險。相比唐篩，NIPT同樣只需抽血，但檢出率和準確性大大提高，針對這三種染色體異常，NIPT的特異性大于99%，假陽性率低于1%，目前國際國內(nèi)指南都推薦NIPT可作為所有孕婦的一線篩查手段。

隨著技術(shù)發(fā)展的日益更新，無創(chuàng)DNA檢測有了升級版（NIPT plus版/2.0版）。在原有NIPT1.0版本的基礎(chǔ)上，通過加深測序深度，NIPT 2.0的檢測范圍拓展到全基因組的23對染色體非整倍體異常以及一些常見的染色體微缺失/微重復綜合征（檢出率達到75%以上）。

單基因病篩查——SMA篩查和擴展性攜帶者篩查等

父母都是正常人，為什么還要篩查胎兒？

我國是出生缺陷高發(fā)國家，出生缺陷率高達5.6%。每年有約90萬名出生缺陷兒，每18名寶寶中就有1名存在出生缺陷，平均每30秒就有1名缺陷兒出生，其中50%與遺傳物質(zhì)（染色體和基因）缺陷有關(guān)，主要包括染色體病和單基因病。

染色體病——包括常見的13、18、21三體以及微缺失微重復綜合征等，人群發(fā)生率超過1%。染色體病中約90%以上屬于新發(fā)變異，即父母是正常人，但寶寶的遺傳物質(zhì)自己發(fā)生了突變。僅根據(jù)家族史、妊娠史難以排除發(fā)生的可能性，建議對所有的胎兒行染色體病的篩查。

單基因病——我們每個人都可能是單基因病致病變異攜帶者（研究顯示每個個體平均攜帶2.8個致病變異），攜帶者沒有相關(guān)疾病表現(xiàn)。如夫妻同時攜帶相同基因致病變異（常染色隱性遺傳）或女方攜帶X染色體致病變異，則胎兒就有1/4及以上可能患病。建議孕前或孕早期進行單基因病攜帶者篩查，提早發(fā)現(xiàn)高風險夫妻，預防此類疾病的發(fā)生。

為什么查了染色體還要查單基因？

染色體是基因的載體。如果把人體比作一艘大游輪，46條染色體是46個船艙，而基因則是船艙里的每個游客。染色體篩查只能注意到船艙的增加或者減少，不能夠查到每個游客。所以他們各自篩查的內(nèi)容是不同的。

產(chǎn)前單基因篩查有哪些選擇？

單基因病種類繁多，考慮疾病的發(fā)生風險、嚴重程度等，目前較為常用的單基因病篩查有：運動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）外顯子缺失檢測和擴展性攜帶者篩查（ECS）等。

運動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）外顯子缺失檢測的目標疾病是脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）。是最常見的常見的遺傳性退行性神經(jīng)肌肉疾病之一，發(fā)病率約為1/6000-1/20000，人群攜帶頻率約為1/40-1/60。約95%的SMA患者是由于SMN1基因第7外顯子純合缺失所致，通過對SMN1基因7號外顯子的缺失檢測，可大幅降低SMA的發(fā)生風險。

擴展性攜帶者篩查（ECS）--除SMA外，將檢測范圍進一步擴展至人群高發(fā)的多種隱性單基因病。通過高通量測序技術(shù)，一次檢測實現(xiàn)對多種單基因病的篩查，以較低的成本獲得更高的篩查效率。

為什么要篩查脊髓性肌萎縮癥SMA？

曾經(jīng)有關(guān)國家醫(yī)保局“靈魂砍價”的新聞，讓脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）走進了更多人的視線。SMA具有四大特點：

高致死：約80%的重癥患兒2-10歲以內(nèi)死于呼吸衰竭——“2歲以下嬰幼兒的頭號遺傳病殺手”

高攜帶：我國每40-60 個孕婦中就有一名是攜帶者

高風險：若父母同為攜帶者，則每胎生育寶寶患SMA 的幾率為1/4

高負擔：國內(nèi)唯一一款改善治療的基因藥物需終身服用

它是一類由脊髓前角運動神經(jīng)元變性導致的神經(jīng)肌肉疾病，主要表現(xiàn)為肌肉近端對稱性、進行性肌無力，是最常見的遺傳性退行性神經(jīng)肌肉疾病之一。雖然“靈魂砍價”后SMA治療藥物的費用已大幅下降，但患者的終生治療費用對大部分家庭而言仍然十分昂貴，且患者的治療為修正治療不能根治，因此鑒于高發(fā)病率和疾病的嚴重性，國內(nèi)外指南均推薦對人群進行SMA的攜帶者篩查，以促進生育的知情選擇，SMA攜帶者篩查仍然是預防該病最有效的方式。

×  夫妻健康沒問題，不用篩？

SMA為隱性遺傳病，夫妻為SMN1基因突變攜帶者，但沒有任何臨床癥狀

×  無創(chuàng)DNA篩查陰性，不用篩？

染色體病篩查查不到基因，風險極容易被忽視

什么是擴展性攜帶者篩查？

擴展性攜帶者篩查（ECS），是除SMA外，將檢測范圍進一步擴展至人群高發(fā)的多種隱性單基因病，通過高通量測序技術(shù)，一次篩查多種（>100種）單基因遺傳病，以較低的成本獲得更高的篩查效率，實現(xiàn)多病種（地貧、苯丙酮尿癥、遺傳性耳聾、血友病、脊髓性肌肉萎縮癥等一百多種亞洲人常見單基因遺傳病）一次檢測，提高效率節(jié)省時間和費用。目前，絕大部分權(quán)威學會建議對所有有生育需求的女性及其配偶進行擴展性攜帶者篩查，無需考慮家族史。

攜帶者篩查怎么做？

攜帶者篩查檢測只需要抽取夫妻3-5ml的外周血即可，一般建議在孕前或孕早期（＜16周）進行篩查，建議先篩查孕婦，孕婦篩查陽性再篩查丈夫。但是如果孕周＞16周，考慮給后續(xù)可能的產(chǎn)前診斷干預預留時間，一般建議夫妻雙方同時進行篩查，以便盡快獲得結(jié)果。

哪些人需要做擴展性攜帶者篩查？

適用于所有有生育意向的備孕期、孕早期夫妻、供精或供卵的夫妻：

1、表型正常，但有需求了解生育風險和關(guān)注子代健康的人群

未懷孕：建議男女方一起做，或女方先做；

已懷孕：僅接受男女方一起做，最晚接收孕周14周。

2、有遺傳病家族史或不良孕史的人群

全外顯子組檢測、染色體核型、染色體芯片是查找家族遺傳病和不良患兒生育史的第一選擇。

單基因病攜帶者篩查是重要補充。

當然產(chǎn)前篩查也并不是萬能的，它只是幫助我們排除掉大部分產(chǎn)前可以檢出的出生缺陷問題，篩查疾病的范圍也是有限的。所以，篩查低風險也一定不要掉以輕心，還是要定期產(chǎn)檢，而篩查高風險則要配合醫(yī)生進行更準確的產(chǎn)前診斷。最后祝所有的媽媽健康好孕！