6月13日，中科院院士董晨在第25屆上海國際生物技術與醫(yī)藥研討會開幕式上發(fā)表主旨演講。圖片來源：BIO-FORUM 2023

免疫檢查點抑制劑的問世，宣告了癌癥免疫治療的新時代。但中國科學院院士、國際著名免疫學家董晨指出，該療法面臨三大挑戰(zhàn)：一是存在相當多的免疫副反應；二是絕大多數(shù)實體瘤反應率偏低；三是T細胞耗竭問題。后兩者都提示還有其他的免疫檢查點存在。

“PD-1藥物的機理是，短暫恢復T細胞在腫瘤環(huán)境中的增殖和它的功能（殺傷腫瘤細胞），但這不能完全扭轉T細胞耗竭。我們需要對T細胞耗竭的分子機制有進一步的認識，才能研發(fā)出比PD-1更有效的藥物?！?/p>

6月13日，在第25屆上海國際生物技術與醫(yī)藥研討會（BIO-FORUM 2023）開幕式上，董晨發(fā)表主旨演講，分享其在T細胞和免疫治療領域基礎研究轉化的最新成果。

2020年8月，董晨辭去清華大學醫(yī)學院院長職務加盟上海交通大學，領銜創(chuàng)辦上海市免疫治療創(chuàng)新研究院，推進免疫治療的源頭創(chuàng)新和臨床疾病的研究。他同時還是抗體藥創(chuàng)新企業(yè)鑫康合生物醫(yī)藥的科學創(chuàng)始人、首席科學顧問。

就在董晨演講當日，鑫康合生物醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的抗癌新藥XKH002在中國的臨床試驗申請獲批，四個月前，該藥也已在美國獲批進入臨床階段。據(jù)公司介紹，這是一款針對免疫檢查點分子B7S1的阻斷抗體，有助于恢復和增強機體抗腫瘤免疫應答，具有廣譜抗癌的潛力，有望成為全球“first-in-class”（同類首創(chuàng)）新藥。

董晨也在演講中公布了這則好消息，“我們期待新的免疫檢查點給我們帶來一個新的機會，對于PD-1不反應或者耐藥的病人，有新的藥物手段?！?/p>

中國細胞治療有望趕超美國

人體有一類殺傷性T細胞（CD8+ T細胞），充當“免疫系統(tǒng)的職業(yè)殺手”，可以識別并消滅被病毒感染的細胞和腫瘤細胞。如今“大熱”的免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1），正是依靠增強T細胞的抗腫瘤免疫應答，來戰(zhàn)勝癌癥。

2013年，《科學》（Science）雜志將癌癥免疫治療列為年度最重要的科學突破，“免疫學家治療腫瘤的多年夢想得到了實現(xiàn)。”董晨在演講中感嘆。他舉了TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法先驅斯蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg )和“CAR-T之父”卡爾·朱恩（Carl June）的例子，從概念上看，這兩種療法都是采集人體殺傷性T細胞，在體外擴增和加工后，再回輸?shù)讲∪梭w內。

區(qū)別在于，血液瘤無法像實體瘤一樣富集腫瘤特異性T細胞，因此朱恩想到的辦法是，利用病人外周血中的CD8+ T細胞，并讓它們“戴上一雙能夠識別腫瘤細胞的眼睛”，董晨形象地形容。這副“眼睛”也就是CAR （嵌合抗原受體）基因，通過病毒載體被傳遞到T細胞中。

董晨指出，由于療效突出，目前全世界都在開發(fā)利用CD8+ T細胞對抗腫瘤，“這是現(xiàn)在細胞治療的基本格局?！弊罱?，全球首個實體瘤TIL療法獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）優(yōu)先審評資格，上市在即。

“從2016年開始，中國進行的臨床研究數(shù)量就超過了美國。目前中國細胞治療和美國基本處于并跑階段，如果基礎研究、臨床試驗和監(jiān)管政策上能夠合力，我們國家是有可能跑到前面的?！痹诖耍刻貏e提及中國創(chuàng)新藥企傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細胞療法Carvykti（西達基奧侖賽）。在最近召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，其最新臨床試驗數(shù)據(jù)顯示優(yōu)于其他海外大型藥企的同類產(chǎn)品。（詳見澎湃科技報道：

《ASCO觀察｜CAR-T細胞療法挺進前線治療，可及性仍是問題》）

董晨表示，長三角在中國細胞治療版圖中有著重要位置。他十分肯定去年11月上海多部門聯(lián)合發(fā)布的《上海市促進細胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案（2022-2024 年)》，“非常高興看到上海把細胞治療作為一個重點發(fā)展的領域”，“希望未來更多的創(chuàng)新藥首先在上海落地，第一個由上海醫(yī)院的病人用上，這才是真正形成我們生物醫(yī)藥的創(chuàng)新鏈條。”

過敏性疾病增多，是免疫反應過強

董晨指出，眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，都可以歸因于免疫系統(tǒng)的紊亂和病變。2021年全球銷售額前十的藥物中有7個和免疫學相關。正是因為這樣重要的戰(zhàn)略地位，免疫學領域也備受諾貝爾獎青睞。

人體的免疫失衡分為兩種：免疫反應過弱或過強。大量自身免疫性疾病就屬后者。據(jù)估計，中國十分之一的人群患有自身免疫性疾病，包括類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、蕁麻疹、銀屑病等等。

“現(xiàn)在越來越多人有過敏性疾病，尤其是嬰幼兒，這也是因為環(huán)境和社會的改變，我們人體的免疫系統(tǒng)不能適應環(huán)境?！倍空f，可以通過藥物手段，“把過強的免疫反應壓下來，來治療這些疾病?！?/p>

自2003年上市以來，“神藥”阿達木單抗在類風濕關節(jié)炎和銀屑病等疾病治療上均取得重大突破，成為全球“藥王”，“證明細胞因子已成為治療慢性炎癥最主要也是最成功的靶點?！倍拷榻B，近年來，靶向白細胞介素IL-17和IL-23的多款藥物，獲批多個適應癥，年銷售額也已突破100億美金。

2005年和2009年，董晨實驗室先后參與發(fā)現(xiàn)了兩類新的輔助性T細胞：Th17細胞和Tfh細胞，成為相關領域的奠基者和研究權威。IL-17和IL-23正是Th17細胞相關的細胞因子。

此后，董晨團隊對IL-17細胞因子家族中的IL-17F的功能進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在敲除IL-17A（IL-17的原型）基因的基礎上敲除IL-17F基因，銀屑病模型小鼠的角質細胞增生進一步下降，皮膚組織炎癥也幾乎消失。

基于該研究，董晨創(chuàng)辦的鑫康合生物醫(yī)藥合作研發(fā)了國內第一款IL-17A/F單抗新藥（XKH004），有望成為“best-in-class”（同類最優(yōu)）的銀屑病和強直性脊柱炎藥物。

董晨在會上透露，目前該藥已在中國完成相關二期臨床，即將進入三期臨床階段。公司官網(wǎng)顯示，去年12月完成的二期臨床研究首次分析，成功達到主要臨床研究終點。