1999年美國(guó)18歲男孩Jesse Gelsinger（杰西?基辛格）在一項(xiàng)基因治療的臨床試驗(yàn)中不幸去世，給當(dāng)時(shí)這項(xiàng)如火如荼的新技術(shù)潑了冷水。眼下，美國(guó)基因治療或正在重新迎來(lái)升溫的拐點(diǎn)。

8月15日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis Collins、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）局長(zhǎng)Scott Gottlieb在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）聯(lián)名發(fā)表文章，透露出一個(gè)重要信號(hào)：基因療法正在快速確立它在醫(yī)療領(lǐng)域的地位，同時(shí)并沒(méi)有特殊的風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)對(duì)基因治療的監(jiān)管體系將重建，最終實(shí)現(xiàn)無(wú)差別對(duì)待。

50年前，也就是上世紀(jì)70年代，重組DNA技術(shù)出現(xiàn)第一次突破性進(jìn)展，第一批DNA分子被重組出來(lái)。人們首次意識(shí)到，直接改變?nèi)祟惢虿⒎翘旆揭棺T。

在對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的倫理、法律和社會(huì)影響進(jìn)行了激烈的討論之后，NIH于1974年建立了重組DNA咨詢委員會(huì)（RAC）。這是美國(guó)對(duì)該領(lǐng)域監(jiān)管的開(kāi)端。RAC肩負(fù)一項(xiàng)特殊任務(wù)，該委員會(huì)需要就涉及核酸處理的新興技術(shù)向NIH主任提供建議。

RAC的任務(wù)最終擴(kuò)展到對(duì)人類基因治療擬定方案的審查和討論。基因治療是指對(duì)基因本身進(jìn)行改動(dòng)，將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療目的，而非僅僅是治療由基因缺陷引起的癥狀。

1990年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了美國(guó)首例人類基因治療臨床試驗(yàn)，馬里蘭州的NIH臨床中心對(duì)一名患有嚴(yán)重復(fù)合型免疫缺陷癥的4歲女孩實(shí)施了基因治療。該患者患先天腺苷酸脫氫酶（ada）基因缺乏，不能抵抗任何微生物感染，只能在無(wú)菌條件下生活。

此后美國(guó)掀起了一波基因治療熱潮。盡管最初并沒(méi)有出現(xiàn)重大的安全問(wèn)題，但很明顯，在20世紀(jì)90年代，許多關(guān)于基因療法安全性和有效性的問(wèn)題當(dāng)時(shí)并沒(méi)有答案。

這些未知的擔(dān)憂最終在1999年引起了全世界的關(guān)注。當(dāng)年，年僅18歲的 Jesse Gelsinger在一項(xiàng)針對(duì)鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥的基因療法的安全試驗(yàn)中，死于大量的免疫反應(yīng)。

這一悲劇給似乎無(wú)所不能的基因治療當(dāng)頭棒喝。與此同時(shí)，該領(lǐng)域面臨更嚴(yán)格的審查，包括更加關(guān)注公開(kāi)透明和加強(qiáng)監(jiān)管。

也是從那時(shí)起，政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和商業(yè)贊助商轉(zhuǎn)而支持大量與基因治療有關(guān)的科學(xué)工作的展開(kāi)。Francis和Scott在文章中稱，這些努力增進(jìn)了對(duì)疾病本身的基本生物學(xué)、基因治療載體技術(shù)研究，以及可能遇到的潛在不良事件的了解。

他們認(rèn)為，近20年后，隨著科學(xué)的發(fā)展，以及應(yīng)用創(chuàng)新的技術(shù)能力的提升，基因療法已經(jīng)從在早期試驗(yàn)中能夠提供適度效果，走到了在臨床中可以產(chǎn)生確定療效的階段。

“我們正在提出新的努力，鼓勵(lì)在這個(gè)迅速發(fā)展的領(lǐng)域取得進(jìn)一步的進(jìn)展?！盕rancis和Scott認(rèn)為，考慮到該領(lǐng)域的快速發(fā)展，以及FDA目前有超過(guò)700個(gè)基因療法的方案正在等待中，“似乎有理由設(shè)想，未來(lái)有一天，基因療法將成為治療許多疾病的主要手段。”

值得注意的是，就在過(guò)去的2017年，F(xiàn)DA已松動(dòng)對(duì)基因療法產(chǎn)品的批準(zhǔn)。全年共批準(zhǔn)了三款基因療法產(chǎn)品，其中兩款是基于細(xì)胞的基因療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T），在臨床試驗(yàn)中，它們已經(jīng)被證明對(duì)癌癥療效顯著。

第三款治療產(chǎn)品針對(duì)的是由RPE65基因突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。這是第一個(gè)被批準(zhǔn)的在體內(nèi)進(jìn)行的基因治療產(chǎn)品，也是首次針對(duì)特定的遺傳疾病。

Francis和Scott還強(qiáng)調(diào)，隨著基因療法的不斷變化，聯(lián)邦政府必須結(jié)合實(shí)際情況建立監(jiān)督機(jī)制。

NIH、FDA對(duì)基因治療的監(jiān)管歷史。

以往，這個(gè)監(jiān)督系統(tǒng)也曾被修改以適應(yīng)科學(xué)進(jìn)步及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的理解。例如，在Jesse Gelsinger死后，NIH和FDA合作開(kāi)發(fā)了基因改造臨床研究信息系統(tǒng)（GeMCRIS），這是一個(gè)旨在幫助追蹤基因治療產(chǎn)品的數(shù)據(jù)庫(kù)，監(jiān)測(cè)該領(lǐng)域的趨勢(shì)，并通過(guò)一個(gè)面向公眾的網(wǎng)站增加透明度。

此外，以人類為主體的研究也得到改善。就在2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一套與基因療法有關(guān)的指導(dǎo)文件草案，該草案提出了在某些領(lǐng)域的制劑生產(chǎn)問(wèn)題、長(zhǎng)期隨訪以及臨床發(fā)展的途徑，這些領(lǐng)域包括血友病、眼科疾病和罕見(jiàn)疾病。

但Francis和Scott認(rèn)為這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?！靶枰M(jìn)行更多的改革以安全地加速進(jìn)展，現(xiàn)在則是重新評(píng)估美國(guó)基因治療試驗(yàn)監(jiān)督系統(tǒng)的好時(shí)機(jī)?！?/p>

Francis和Scott稱，在FDA和NIH的高層看來(lái)，已經(jīng)沒(méi)有足夠的證據(jù)表明基因療法的風(fēng)險(xiǎn)是特殊和不可預(yù)測(cè)的，或者這個(gè)領(lǐng)域仍然需要特殊的監(jiān)督，“這超出了我們先行的確保安全的框架?！?/p>

事實(shí)上，NIH已經(jīng)開(kāi)始啟動(dòng)將基因療法整合到現(xiàn)有的監(jiān)督系統(tǒng)中，并將從改變“NIH研究重組或合成核酸分子的研究指南”和修改RAC的角色兩方面著手。

在8月17日的美國(guó)聯(lián)邦公報(bào)中，NIH和FDA將試圖通過(guò)進(jìn)一步限制NIH和RAC在評(píng)估基因治提案和審查其安全信息方面的作用，從而減少重復(fù)的監(jiān)督負(fù)擔(dān)。他們還將修改機(jī)構(gòu)生物安全委員會(huì)的職責(zé)，這些委員會(huì)對(duì)這些基因療法方案進(jìn)行直接監(jiān)督。“這樣的簡(jiǎn)化將NIH指導(dǎo)方針的重點(diǎn)放在實(shí)驗(yàn)室的生物安全上?！?/p>

NIH、FDA兩名官員的這次表態(tài)，不出意外在業(yè)內(nèi)引起了不同聲音。

斯坦福大學(xué)生物倫理學(xué)家Mildred Cho直接說(shuō)道，“基于我們知道風(fēng)險(xiǎn)是什么，現(xiàn)在不是采取任何行動(dòng)的時(shí)候?！?/p>

Mildred還是RAC的成員之一，她強(qiáng)調(diào)，“基因療法是一種復(fù)雜的生物治療方法，而且在很多案例中，我們真的不知道它們是如何作用的。我們?cè)吹竭^(guò)前所未有的奇跡般的康復(fù)和緩解，但也有過(guò)巨大的失敗?！?/p>

約翰霍普金斯大學(xué)生物倫理學(xué)研究所所長(zhǎng)Jeffrey Kahn 則表示，“我們有保護(hù)病人的機(jī)制，基因療法不需要再被當(dāng)作臨床研究的特例?！?/p>