·7月28日是第13個(gè)“世界肝炎日”，今年中國的宣傳主題是：堅(jiān)持早預(yù)防，加強(qiáng)檢測發(fā)現(xiàn)，規(guī)范抗病毒治療。

·既然絕大部分NASH（非酒精性脂肪肝炎）沒有癥狀，為什么不再等等，在肝病的下一個(gè)階段治療呢？這是因?yàn)镹ASH既是出現(xiàn)肝臟損傷的起始階段，也是阻斷損傷的最后機(jī)會。

肝臟是人體最重要的解毒器官與代謝器官。多能的肝臟也是人體最“強(qiáng)悍”的器官，肝細(xì)胞具備近乎無限復(fù)制的能力。肝臟也因此成了唯一可以在受傷后再生的器官。但很多人的肝臟仍然由于各種原因變得無比脆弱，肝炎就是讓很多人聽了生畏的名字，乙肝曾經(jīng)造成的健康乃至社會影響鮮有疾病可以匹敵。

今天，隨著病毒性肝炎領(lǐng)域藥物研發(fā)的進(jìn)展，乙肝、丙肝等曾令人色變的肝炎肇事者威脅正在下降。可同時(shí)，另一種肝炎正在悄悄擴(kuò)張，而且沒有任何FDA批準(zhǔn)的治療藥物，屬于真正的無藥可救，它就是非酒精性脂肪肝炎，還有一個(gè)常見的簡稱：NASH。

滴酒不沾也能有脂肪肝

肝炎（hepatitis）是指肝臟發(fā)生了炎癥。說到肝炎，很多人第一反應(yīng)會是乙肝這樣的病毒性肝炎，如果說不是病毒導(dǎo)致的肝損傷，不少人的第一反應(yīng)會是酒精肝。這對應(yīng)了乙肝感染與酒精濫用的普遍性。但能損傷肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致肝炎發(fā)生的遠(yuǎn)不止病毒、酒精，像一些自身免疫疾病也能導(dǎo)致肝炎。而隨著高效的乙肝疫苗、治愈性的丙肝治療藥物的普及，肝炎，特別是進(jìn)展到更為嚴(yán)重的肝硬化中，NASH，這個(gè)很多人不那么熟悉的肝炎類型，占比越來越高。

NASH是nonalcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎的簡稱。從名字可以看出，NASH是脂肪肝炎，但與酒精無關(guān)。更廣泛一點(diǎn)看，NASH屬于非酒精性脂肪肝病的一種。很多人可能都聽說過喝酒傷肝以及酒精肝，后者其實(shí)就是酗酒導(dǎo)致的肝臟內(nèi)脂肪酸異常積累，出現(xiàn)酒精性肝病，程度較輕的是酒精性脂肪肝，加重后發(fā)生炎癥就會轉(zhuǎn)為酒精性肝炎。

酒精性肝炎非常常見，像美國的數(shù)據(jù)顯示重度飲酒者里可能有高達(dá)35%的人有酒精性肝炎。也正是由于酒精導(dǎo)致肝病變的能力過于出眾，才會在醫(yī)學(xué)上獲得專門的酒精性肝病分類。但有些人很少喝酒，甚至滴酒不沾，仍然會出現(xiàn)與酒精性肝病非常類似的肝臟病變——脂肪過度囤積，這種疾病就被稱為非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。

類似于酒精肝，NAFLD也可以根據(jù)病變嚴(yán)重程度分為兩種：非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH，區(qū)別在于前者 只有脂肪囤積的表現(xiàn)，而后者已出現(xiàn)炎癥，就是肝細(xì)胞已經(jīng)有損傷。

正在超越其它肝炎的NASH

不同于酒精性肝炎與病毒性肝炎，NASH以及NAFLD的病因仍然未知。大家聽到脂肪囤積過度，會很自然聯(lián)想到肥胖，超重或肥胖的人確實(shí)有更高的風(fēng)險(xiǎn)換上NAFLD以及NASH。不過這只是患病風(fēng)險(xiǎn)增加，不是絕對對應(yīng)的病因。其它一些代謝類疾病如2型糖尿病、高血壓也會增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。與諸多代謝疾病的關(guān)聯(lián)密切，讓NFALD以及NASH也被視作是代謝類疾病。

現(xiàn)代社會包括肥胖癥在內(nèi)的代謝類疾病發(fā)生率正在飛速上升，也讓NASH飛速崛起。據(jù)估計(jì)，全球有25%的人患有NFALD，其中約有20%會發(fā)展為NASH。過去，病毒性肝炎如乙肝、丙肝是對肝臟的最大威脅，但乙肝疫苗的普及讓很多發(fā)達(dá)國家乙肝感染情況大為好轉(zhuǎn)，像美國目前估計(jì)慢性乙肝患者大概是100-200萬左右。而丙肝也有了治愈性藥物。

上述疫苗、抗病毒藥的突破也徹底改變了醫(yī)療現(xiàn)實(shí)。在治愈性的丙肝藥物出現(xiàn)前，美國肝移植歸因里病毒性肝炎一直排在首位，僅丙肝就能占到30%，可到2020年時(shí)丙肝占比已經(jīng)只有12%，乙肝是6%。當(dāng)下肝移植的頭號肇事者是酒精性肝炎，接下來就是NASH。而且NASH不斷上升的趨勢意味著很快它就有可能成為發(fā)達(dá)國家嚴(yán)重肝損傷乃至肝移植的首要因素，甚至在美國女性中已是如此。

為什么關(guān)注NASH：護(hù)肝的最后機(jī)會

關(guān)注醫(yī)藥業(yè)發(fā)展的朋友可能也會注意到NASH在過去幾年成了新藥研發(fā)的焦點(diǎn)。這是由多個(gè)原因促成，首先，NASH的患者人數(shù)極多，又沒有獲得驗(yàn)證的治療方案，因此有著巨大的商業(yè)前景。

其次，NASH也是肝病領(lǐng)域少數(shù)給創(chuàng)新藥留下待填補(bǔ)空白的方向。酒精性肝炎病例眾多，它最有效的治療是戒酒，幾乎沒有藥物研發(fā)的空間。病毒性肝炎在丙肝完成治愈性突破后，僅剩下乙肝功能性治愈與丁肝等罕見病毒類型存在未滿足的醫(yī)療需求，但商業(yè)前景未必有研發(fā)難度大。

潛在巨大商業(yè)空間加上肝病領(lǐng)域整體急劇縮小的未開墾疆域，使得做過或想做肝病方向醫(yī)藥研發(fā)的公司都會重點(diǎn)考慮NASH。

不過非醫(yī)藥行業(yè)的人或許也會好奇：為什么醫(yī)藥公司會聚焦NASH，而不是更廣泛的NAFLD或者比NASH更早期的NAFL。這是疾病特點(diǎn)決定的。肝臟疾病有發(fā)展過程，全球每4個(gè)人中有一個(gè)患有NAFLD，其中NAFL僅是脂肪異常囤積，肝細(xì)胞尚未受損，里面也只有20%的人會進(jìn)一步發(fā)展到NASH。這意味著NAFLD與NAFL的患者人群雖然更多，但絕大部分人沒有受到急切的健康威脅，也就沒有迫切的藥物需求。

絕大部分NASH患者和更早期的NAFL一樣，都沒有癥狀?？刹煌贜AFL，他（她）們的肝臟已經(jīng)有發(fā)炎、受損的表現(xiàn)了，這帶來了更明確的治療目的：阻斷或逆轉(zhuǎn)這些損傷。可既然絕大部分NASH也沒癥狀，那為什么不再等等，在肝病的下一個(gè)階段治療呢？這是因?yàn)镹ASH既是出現(xiàn)肝臟損傷的起始階段，也是阻斷損傷的最后機(jī)會。

NAFLD與酒精性肝病的發(fā)展過程極為相似，第一階段都是NAFL這類脂肪異常囤積，第二階段是如NASH的肝臟發(fā)炎。前文提到過，肝細(xì)胞具有極強(qiáng)的再生能力，在這兩個(gè)階段，只要傷害肝細(xì)胞的因素不在了，肝臟可以自我修復(fù)，回歸正常?？筛窝走M(jìn)一步發(fā)展的話，下一個(gè)階段就是肝硬化，此時(shí)肝臟已經(jīng)有了不可逆的損傷，不僅肝臟的自我修復(fù)功能無法逆轉(zhuǎn)肝硬化，現(xiàn)在也沒有任何藥物可以改善肝硬化。

因此，NASH是阻斷肝臟損傷的最后窗口。NASH患者人數(shù)不斷攀升，也意味著未來有更多人有轉(zhuǎn)變成肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，NASH的藥物研發(fā)也就有了抓住最后時(shí)機(jī)的緊迫性。

NASH：藍(lán)海市場與新藥墳場

但最近幾年，NASH對新藥研發(fā)來說更像是墳場而不是藍(lán)海。今年6月，曾經(jīng)被寄予厚望的NASH潛在新藥奧貝膽酸被FDA拒絕，使其公司Intercept決定終止在NASH領(lǐng)域的進(jìn)一步投入。而丙肝藥物大獲成功的吉列德，幾年前有多個(gè)NASH在研藥物進(jìn)入三期臨床，卻在2019-2020年間連續(xù)翻車，如今僅剩下一個(gè)與司美格魯肽聯(lián)用的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行。

NASH為何成了天塹般的存在？

一方面，NASH成因不明，病理極為復(fù)雜，增加了藥物研發(fā)難度。從代謝上看，它涉及脂肪過度囤積于肝臟，可僅僅是這一個(gè)代謝表現(xiàn)，背后的機(jī)理包括胰島素抗性、脂肪酸合成與脂肪酸利用等多個(gè)方面。從積極角度看，涉及多個(gè)機(jī)理意味著有很多個(gè)潛在靶點(diǎn)可以嘗試，也確實(shí)有很多醫(yī)藥公司開發(fā)了各種靶點(diǎn)的潛在藥物分子?？蓮母鼮楝F(xiàn)實(shí)的角度考慮，這意味著很難確定某個(gè)單一靶點(diǎn)在治療上能起關(guān)鍵作用。 

NASH的致病機(jī)理復(fù)雜，帶來了多樣的潛在靶點(diǎn)。本文作者供圖

而且NASH不僅是代謝這一個(gè)方向上有問題，作為肝炎，它還涉及到炎癥反應(yīng)，組織受損后的纖維化等機(jī)理。

可以和酒精性脂肪肝炎做對比。它成因明確，應(yīng)對也非常簡單，只要戒酒，導(dǎo)致肝炎的原因去除了，依賴肝臟極強(qiáng)的自我修復(fù)能力，酒精性肝炎可以康復(fù)。當(dāng)然，對于酗酒者來說，戒酒的難度非常大，可至少從醫(yī)學(xué)上，酒精性肝炎有極為有效的治療方法。

NASH理論上和酒精性脂肪肝炎一樣，只要把導(dǎo)致NASH的病因去除了，就可以坐等肝臟自己把自己“治好”。可是在NASH紛繁的致病機(jī)理下，怎么才能把病因去除？如果一個(gè)靶點(diǎn)只涉及了NASH致病的一部分機(jī)理，針對該靶點(diǎn)的藥物能否展現(xiàn)足夠的有效性呢？

擔(dān)心單個(gè)靶點(diǎn)不夠，是否可以多個(gè)藥物加在一起，把所有靶點(diǎn)都覆蓋呢？確實(shí)很多科學(xué)家都相信NASH會需要聯(lián)合治療，但這也很容易踩中NASH藥物研發(fā)的另一個(gè)雷：安全性。

雖說NASH是狙擊肝硬化的最后窗口，但進(jìn)展到肝硬化的只是少數(shù)。就算NASH到了很嚴(yán)重的程度，已經(jīng)有大量纖維化，仍然只有約20%的患者會在兩年內(nèi)進(jìn)階到肝硬化。加之NASH患者絕大部分沒有任何癥狀，相關(guān)藥物必須有非常好的安全性，否則很難過得了收益風(fēng)險(xiǎn)平衡這一關(guān)。

參考奧貝膽酸的折戟。它是FXR激活劑，可以抑制膽汁酸合成、調(diào)控膽汁酸外排、調(diào)控脂代謝和糖代謝，從而改善NASH，但FXR激活劑有一個(gè)顯著的副作用：引發(fā)瘙癢。2022年公布的奧貝膽酸三期臨床試驗(yàn)第二次中期分析里，跟蹤至少18個(gè)月的近千名受試者中，高劑量組22.4%的患者纖維化改善超過1級且NASH無惡化，安慰劑組是9.6%，低劑量組與安慰劑組無區(qū)別?？墒歉邉┝拷M發(fā)生瘙癢的比例高達(dá)55%。這讓FDA以及FDA召集來的外部專家都認(rèn)為沒有做到收益大于風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致了最終的拒批。

當(dāng)奧貝膽酸這樣針對單個(gè)靶點(diǎn)的藥物都很難顧及治療NASH所需的極高安全性時(shí)，可以想象聯(lián)合多種藥物治療時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

奧貝膽酸折戟后，下一個(gè)有望沖擊NASH第一藥希望的是Resmetirom，一個(gè)甲狀腺激素受體（THR-β）的選擇性激動劑。該藥在三期臨床試驗(yàn)中用藥組約有25%的患者做到了纖維化改善超過1級且NASH無惡化，安慰劑組是14%，安全性上沒有遇到奧貝膽酸般的嚴(yán)重問題。不過這也只是讓不到三成的患者有好轉(zhuǎn)，絕大部分患者都沒有收益。這意味著NASH新藥還有需要繼續(xù)大幅提高有效性的壓力。

隨著GLP-1類藥物在減肥領(lǐng)域的大放異彩，很多人對司美格魯肽等GLP-1藥物在NASH中的有效性充滿期待。最近一個(gè)NAFLD二期臨床試驗(yàn)里，默沙東的GLP-1R/GCGR雙激動劑Efinopegdutide顯著降低患者肝臟脂肪水平，甚至超過了對照組的司美格魯肽（24周后肝臟脂肪水平降低72.7%對42.3%），這更讓很多人對減肥針也能治NASH充滿期待。

不過需要注意，NAFLD可以通過減重來改善，這很對GLP-1RA藥物的胃口，可NASH的臨床改善目標(biāo)——纖維化，未必類似。而且司美格魯肽過去多個(gè)單藥的NASH臨床試驗(yàn)未表現(xiàn)出令人信服的有效性。這都讓此類藥物的未來存在較大的不確定性。

NASH不僅大部分患者沒有癥狀，確診以及判斷病情嚴(yán)重程度還嚴(yán)重依賴肝臟活檢來明確肝細(xì)胞受損以及纖維化的程度。GLP-1類藥物在早期臨床試驗(yàn)里極易做到的肝臟脂肪水平下降，與真正的NASH好轉(zhuǎn)指標(biāo)，如纖維化程度降低等，未必有很好的關(guān)聯(lián)性。這其實(shí)也增加了NASH臨床試驗(yàn)的難度。

短期內(nèi)，復(fù)雜且尚未明確的致病機(jī)理，極高的安全性要求，以及確診跟蹤病情的困難，都會讓NASH領(lǐng)域很難出現(xiàn)一個(gè)顛覆性的藥物，即便有新藥出現(xiàn)，很可能也只會帶來較為有限的改善。

由于現(xiàn)代生活、飲食方式，肥胖癥、高血壓、2型糖尿病的發(fā)病率都在不斷上升，這也讓NASH這種“寂靜”的肝炎，對社會的威脅也越來越大?；蛟S對于個(gè)人，遠(yuǎn)離NASH的最好方式，就是從生活方式著手，遠(yuǎn)離肥胖、高血壓等增加NASH風(fēng)險(xiǎn)的因子。

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士，長期從事免疫學(xué)研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。）

參考資料：

https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/symptoms-causes

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554549/

https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-1877-9656.pdf

https://emedicine.medscape.com/article/776313-overview

https://www.gastroenterologyandhepatology.net/archives/july-2023/update-on-clinical-trials-for-nonalcoholic-steatohepatitis/