·近日因減重“奇效”而爆火的GLP-1類藥物，在NASH治療中也展現(xiàn)出不俗的潛力，有分析稱，NASH將是繼2型糖尿病和減重適應(yīng)癥后，GLP-1類藥物的下一個征程。

·“如果臨床試驗的結(jié)果顯示療效良好，內(nèi)分泌或肝病科的醫(yī)生肯定會去使用。但目前，司美格魯肽應(yīng)用于NASH的治療仍然是超適應(yīng)癥的，需要經(jīng)過嚴(yán)格的藥事管理部門的審核，才能使用。”

當(dāng)?shù)貢r間7月25日，據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報道，丹麥跨國藥企諾和諾德（NVO.US）的明星減肥藥司美格魯肽（Semaglutide）被臨床醫(yī)生評為治療非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）領(lǐng)域“最受認(rèn)可和期待”的藥物。

美國醫(yī)療保健數(shù)據(jù)咨詢公司Spherix Global Insights展開的一項醫(yī)生調(diào)查顯示，52%-75%的醫(yī)生表示，如果未來司美格魯肽被批準(zhǔn)用于NAFLD和NASH，他們“很有可能”為患者開出司美格魯肽，另外，10%-20%的臨床醫(yī)生表示“一般可能”會開司美格魯肽的處方。

司美格魯肽是一種GLP-1受體激動劑，GLP-1即胰高血糖素樣肽-1，可增強(qiáng)胰島素的分泌，減少食物攝入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，對于糖尿病和肥胖患者都有很好的療效。

GLP-1藥物為何對NASH有效？據(jù)上海市第十人民醫(yī)院肝膽胰外科主任李俊解釋，GLP-1與肝臟細(xì)胞的受體結(jié)合以后，能夠降低肝臟細(xì)胞脂肪變性，減少肝臟細(xì)胞損傷，也能減少肝臟細(xì)胞葡萄糖的輸出，使得NASH疾病進(jìn)程中，肝臟細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和纖維化程度都有所降低。

站在臨床治療的角度，李俊認(rèn)為，如果臨床試驗的結(jié)果顯示療效良好，內(nèi)分泌或肝病科的醫(yī)生肯定會去使用。但目前，司美格魯肽應(yīng)用于NASH的治療仍然是超適應(yīng)癥的，需要經(jīng)過嚴(yán)格的藥事管理部門的審核，才能使用。

據(jù)李俊了解，臨床上對于司美格魯肽在肥胖癥患者中的使用也十分謹(jǐn)慎，“任何藥物都不是絕對安全的，司美格魯肽的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹痛，還有可能會誘發(fā)胰腺炎、腎損傷、糖尿病性的視網(wǎng)膜病變等，有一些終末期腎病的病人不可使用，而一些NASH患者病情如較重，可能會出現(xiàn)不耐受。我想在存在未知風(fēng)險的情況下，醫(yī)生需要仔細(xì)權(quán)衡。”

非酒精性脂肪肝炎是脂肪肝的下一步

李俊介紹，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝臟的脂肪含量超出了正常范圍，西方國家的脂肪肝大多與酒精濫用相關(guān)，而中國的脂肪肝則大多與肥胖有關(guān)，中國的脂肪肝患病率已經(jīng)達(dá)到30%。這類與肥胖相關(guān)的脂肪肝，學(xué)名為非酒精性脂肪肝?。∟AFLD），一些病情較重的非酒精性脂肪肝病就是非酒精性脂肪肝炎，病例數(shù)量占非酒精性脂肪肝病的15%-25%。NASH再進(jìn)展，可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和死亡。

NASH的確切致病原因尚不清楚，據(jù)悉與肥胖，胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常等有關(guān)。嚴(yán)重的NASH最常見的癥狀包括全身乏力、惡心、食欲下降、厭油、腹脹和腹痛。如進(jìn)展至肝硬化，有可能出現(xiàn)皮膚發(fā)黃、皮膚下出現(xiàn)蜘蛛狀血管腫大，牙齦出血、腿腳腫脹（水腫）、肝臟腫大或脾臟腫大等。

李俊表示，從癥狀上來說，NASH和其他肝臟的炎癥比較相似，臨床上有更為確切的診斷指標(biāo)，比如有易患因素；除外飲酒史、除外病毒性肝炎病史；血清轉(zhuǎn)氨酶升高，尤其是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高；影像學(xué)上可能看到肝臟脂肪變性；如果患者做了肝活檢，可能會看到肝細(xì)胞氣球樣變。

目前醫(yī)學(xué)上對于NASH沒有特定的治療方法。李俊告訴澎湃科技，對于NASH，最重要的治療方式是減肥，這要通過改變生活方式，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)（控制熱量攝入）和加強(qiáng)鍛煉來達(dá)到，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝臟細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積，改善肝臟的損傷和肝纖維化，同時也能減輕高血壓、高血脂和高血糖等代謝性疾病的病情。

“一般來說，NASH患者初步治療的目標(biāo)是體重降低10%。但非常遺憾，只有不到一半的人可以完成這個目標(biāo)?！崩羁≌f，“這和個人的意識和意志有關(guān)?！?/p>

李俊表示，其他治療方式還包括減重手術(shù)，發(fā)生肝癌或肝衰竭的NASH患者可能需要肝移植。除此之外，還有藥物治療，主要分為三大類：第一類是減少肝臟損傷的藥物，第二類是改善糖脂代謝的藥物，還有一些抗血小板藥物，甚至?xí)玫郊谞钕偌に?。一些新型的藥物也在使用或臨床試驗中，不過其作用有待進(jìn)一步明確。

諾和諾德、禮來“雙雄斗艷”

NASH堪稱藥物研發(fā)黑洞。自1980年NASH被提出以來，藥物研發(fā)之路已經(jīng)走了幾十年，但大量藥企折戟于研發(fā)階段，輝瑞、諾華、吉利德都曾砍掉NASH管線（Pipeline，指正在研發(fā)中的項目）。

有專家認(rèn)為，造成研發(fā)困難的根本原因是NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。此外，F(xiàn)DA嚴(yán)格規(guī)定了NASH藥物3期臨床試驗的替代終點，必須采用肝組織穿刺病理學(xué)評價，影像學(xué)評價、血清學(xué)評價不能作為上市審批的主要終點，進(jìn)一步增加了NASH/NAFLD藥物的獲批門檻。

當(dāng)前，除印度曾批準(zhǔn)一款藥物外，全球尚無針對NASH適應(yīng)癥的藥物上市。然而，這塊蛋糕并不小。據(jù)全球醫(yī)藥市場研究機(jī)構(gòu)Evaluate Pharm和全球著名增長咨詢公司弗若斯特沙利文（Frost&Sullivan）的評估，到2025年，全球NASH藥物市場預(yù)計將達(dá)到350-400億美元。

目前正在研發(fā)的NASH藥物主要針對脂肪變性、炎癥和纖維化。FXR激動劑、THR激動劑和GLP-1受體激動劑是最主要的三類在研NASH藥物。近日因減重“奇效”而爆火的GLP-1類藥物，在NASH治療中也展現(xiàn)出不俗的潛力，有分析稱，NASH將是繼2型糖尿病和減重適應(yīng)癥后，GLP-1類藥物的下一個征程。

在這條賽道上，跨國藥企仍然是領(lǐng)跑者。諾和諾德的“重磅炸彈”司美格魯肽注射液已在歐美獲批降糖和減重適應(yīng)癥，中國的減重適應(yīng)癥在上市申請中。在NASH領(lǐng)域，它也是進(jìn)展最快的GLP-1類藥物，目前處于臨床3期。

在一項安慰劑對照的2期臨床試驗（ClinicalTrials.gov編號：NCT02970942）中，320名NASH患者被分成4組，分別接受不同劑量的司美格魯肽皮下注射和安慰劑治療。試驗結(jié)果顯示，接受最高劑量（0.4mg）司美格魯肽治療組的患者中，58.9%患者的NASH癥狀得到消除，接受最低劑量（0.1mg）司美格魯肽治療組的患者中，40%的患者NASH癥狀得到消除，安慰劑組這一數(shù)值為17.2%。這表明，與安慰劑相比，司美格魯肽可顯著消除NASH癥狀。

肝臟受到損傷后會形成瘢痕，在醫(yī)學(xué)上稱為肝纖維化。它是影響慢性肝病預(yù)后的重要因素，也是慢性肝病發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段。在改善肝纖維化方面，該試驗并未顯示出組間差異。接受0.4mg司美格魯肽治療組的患者中，43%的患者纖維化有所改善，安慰劑組的這一數(shù)值為33%。不過在接受0.4mg司美格魯肽治療組的患者中，只有5%的患者出現(xiàn)纖維化惡化，安慰劑組為19%。

但這項研究結(jié)果仍然使人們在NASH藥物研發(fā)領(lǐng)域看到了希望。2021年3月25日，相關(guān)論文在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

在另一項2期臨床試驗中，司美格魯肽的表現(xiàn)令人失望：71名患有代償性肝硬化（疾病的F4期）的NASH患者每周接受2.4mg司美格魯肽治療，只有10.6%的患者的肝纖維化得到改善，同時NASH沒有惡化，數(shù)據(jù)并未超越安慰劑組的29.2%。

不過，這并未損傷諾和諾德的信心，據(jù)行業(yè)媒體Fierce Biotech報道，諾和諾德發(fā)言人曾在去年表示，“司美格魯肽的NASH適應(yīng)癥開發(fā)仍在進(jìn)行中，處于第3階段?！迸炫瓤萍既涨跋蛑Z和諾德方面確認(rèn)，司美格魯肽在中國的NASH 3期臨床試驗?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中。

在減重和降糖領(lǐng)域，美國跨國藥企禮來（LLY.US）是諾和諾德的勁敵，其研發(fā)的葡萄糖依賴性胰島素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受體三重激動劑（俗稱“triple G”） Retatrutide（RETA），用48周減重24.2%的2期臨床數(shù)據(jù)，立下了減重的新標(biāo)桿。在NASH領(lǐng)域，禮來也正與諾和諾德“雙雄斗艷”。

6月26日，禮來在第83屆美國糖尿病學(xué)會學(xué)術(shù)會議（2023ADA）上公布了Retatrutide在NAFLD治療中的有效性和安全性最新臨床試驗數(shù)據(jù)。這項研究入組了338例患者，其中有98例為NAFLD患者。亞組研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，所有劑量的Retatrutide治療均顯示出更強(qiáng)大的肝臟脂肪減少效果，NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物（K-18和Pro-C3）也明顯改善。在8mg和12mg劑量下，患者肝臟脂肪平均相對減少率超過80%。此外，超過80%的患者的肝臟脂肪變性減少率達(dá)到70%或更高，超過85%的患者肝臟脂肪變性在48周內(nèi)得到解決。

數(shù)據(jù)公布后，禮來的股價應(yīng)聲上漲2.6%，其余從事NASH藥物研發(fā)的公司則紛紛暴跌。6月30日向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交THR-β口服激動劑新藥申請（NDA的）Madrigal Pharmaceuticals (MDGL)，股價下跌13.3%。其藥物的臨床數(shù)據(jù)顯示，高劑量組患者在治療52周后，肝臟脂肪水平降低了51%。

不過，Retatrutide的副作用同樣引發(fā)關(guān)注：高劑量組（12mg）有高達(dá)16%的患者因副作用而退出治療。對此，報告數(shù)據(jù)的美國耶魯大學(xué)（Yale University）醫(yī)學(xué)院Ania Jastreboff 博士表示，Retatrutide劑量遞增方案仍在優(yōu)化中，3 期試驗有可能會使用較慢的遞增方案，且后續(xù)3期試驗的劑量尚未確定。

多家藥企入局

在NASH領(lǐng)域，美國跨國藥企默沙東（MRK.US）是“后來者”，但雄心不減。6月23日，默沙東在歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）年會上口頭報告了Efinopegdutide治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）成人患者的2a期研究數(shù)據(jù)。Efinopegdutide組患者24周后肝臟脂肪水平降低72.7%，GLP-1激動劑活性對照組的這一數(shù)值為42.3%。稍早前的6月12日，默沙東宣布Efinopegdutide獲得FDA的快速通道認(rèn)證，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

Efinopegdutide（MK-6024）是一種針對雙靶點GLP-1和GCGR的試驗性藥物。GLP-1/GCGR激動劑在肝臟疾病中發(fā)揮的治療機(jī)制尚不完全清楚，但這類藥物似乎可以減輕肝臟損傷、炎癥和脂肪變性。

默沙東正在與韓國制藥公司韓美制藥（Hanmi Pharmaceutical）合作開發(fā)Efinopegdutide。該藥最初曾以 1.05 億美元預(yù)付款授權(quán)給美國強(qiáng)生制藥（JNJ.US），不過在2019年度被強(qiáng)生“退貨”，雖然針對肥胖癥的2期臨床試驗數(shù)據(jù)達(dá)到了減重指標(biāo)，但肥胖合并糖尿病患者的血糖控制未能讓強(qiáng)生滿意。2020年8月，默沙東以 1000 萬美元預(yù)付款從韓美制藥獲得 Efinopegdutide全球范圍內(nèi)除韓國外用于 NASH的獨家權(quán)益。

有意思的是，6月7日，默沙東在臨床試驗登記網(wǎng)站Clinicaltrials.gov更新了Efinopegdutide在NASH適應(yīng)癥上的2b期臨床試驗設(shè)計方案。根據(jù)方案，2b期將入組300人。默沙東為Efinopegdutide選擇了兩個對照組，一組是常規(guī)的安慰劑，另一組則是司美格魯肽。

阿斯利康（AZN.US）和勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）布局了與默沙東Efinopegdutide相同靶點的藥物。

阿斯利康的Cotadutide曾是進(jìn)展較快的藥物，在一項2b期試驗中顯示出肝臟參數(shù)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平、肝纖維化等均有顯著改善的療效，并且明顯優(yōu)于諾和諾德的利拉魯肽。2022年10月，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)公示，阿斯利康啟動一項2b/3期國際多中心（含中國）臨床試驗，以評價Cotadutide在非肝硬化NASH伴纖維化受試者中的安全性和有效性。

然而僅半年后，阿斯利康就終止了這項試驗，表示將集中資源開發(fā)一款同機(jī)制藥物AZD9550，可每周一次給藥，目前該藥物處于臨床前開發(fā)階段。阿斯利康之所以“斷腕”，是因為在一眾GLP-1類藥物中，雖然Cotadutide數(shù)據(jù)療效不錯，但并沒有在降糖和減重方面顯示出巨大的臨床優(yōu)勢。

勃林格殷格翰的GCGR/GLP-1R雙重激動劑名為Survodutide（BI 456906），早在2021年就啟動了在NASH和肝纖維化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，試驗預(yù)計在2023年第4季度完成。Survodutide已獲得美國FDA針對其成人NASH適應(yīng)癥的快速通道資格認(rèn)定。

在2023年6月舉行的ADA會議上，勃林格殷格翰公布了一項期臨床試驗數(shù)據(jù)，安全性受到關(guān)注：最高劑量組（4.8mg）有24.6%的患者因不良反應(yīng)而停止治療，停藥主要發(fā)生在劑量快速遞增階段，且大多是由于胃腸道反應(yīng)。

在國內(nèi)，石藥控股集團(tuán)有限公司、杭州先為達(dá)生物科技有限公司、深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司、派格生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司等藥企也開始利用GLP-1靶點涉足NASH領(lǐng)域。

（實習(xí)生華嘉俐對本文亦有貢獻(xiàn)）