·這些標志物可用于早期識別和評估阿爾茨海默病風險，從而在臨床實踐中輔助識別高風險個體及監(jiān)測疾病進展。但這些蛋白預測的準確度和特異度還需進一步評估，也需要在大型的、多樣化的獨立隊列中進行驗證。

美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging）行為神經(jīng)科學實驗室基南· 沃克（Keenan A. Walker）等人的一項研究通過檢測與中年人群癡呆癥風險相關的上千種血漿蛋白、并進行了長達25年的隨訪，發(fā)現(xiàn)了與癡呆癥早期發(fā)病相關的32種蛋白，有望用于早期預測癡呆癥的發(fā)生。相關論文于當?shù)貢r間7月20日在線發(fā)表于《科學》（Science）雜志子刊《科學-轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）。

“該研究全面剖析了與癡呆癥風險相關的蛋白質特征，不僅可以幫助我們在發(fā)病前監(jiān)測到癡呆發(fā)生的風險、并及時加以干預，還有助于深入了解癡呆相關的生物途徑和分子驅動因素?！睆偷┐髮W附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內科郁金泰教授向澎湃科技表示，“尋找新的血漿蛋白標志物是助力尋找到AD早期診斷快速可行方案以及助力抗AD新藥研發(fā)的關鍵。”

阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥最主要的類型。目前，人們對于AD和癡呆癥發(fā)生的病理機制仍然知之甚少，“早診斷，早干預”成為醫(yī)學界共識。郁金泰告訴澎湃科技，無癥狀期AD早期診斷一直是醫(yī)療界的一大難題，由于缺乏特異敏感的早期診斷方式及標準，患者依靠臨床癥狀和影像學指標確診時，病程往往已發(fā)展至中晚期。“基于生物標志物的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已經(jīng)成為一個趨勢，未來也需要圍繞體液（包括腦脊液和血液）和PET生物標志物的標準化和可及性做大量的工作?！?/p>

沃克團隊利用大規(guī)模蛋白質組學平臺篩查與癡呆癥風險相關的早期血漿蛋白標志物，以期發(fā)現(xiàn)新的血漿蛋白標志物。他們首先檢測了來自動脈粥樣硬化風險社區(qū)（ARIC）研究的樣本， 為探尋血液中與癡呆癥相關的可疑蛋白，沃克團隊對ARIC研究中1萬多名受試者（基線年齡60歲，1993-1995年）進行了分析，這些人在基線年齡60歲時沒有癡呆癥。17%的受試者在第6次隨訪（2016-2017年）時患上了癡呆癥。對受試者基線時與末次隨訪時的血液樣本中4877種血漿蛋白進行檢測后，他們發(fā)現(xiàn)了32種與癡呆癥的臨床結局相關的血漿蛋白，它們參與了蛋白質水解、免疫、突觸功能和細胞外基質激活等生物學功能。沃克團隊表示，這一發(fā)現(xiàn)顯示這些血漿蛋白或可作為生物標志物，用以預測10年后個體患上癡呆癥的可能性。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這32種蛋白質中，有12種與AD的腦脊液生物標志物有關，8種蛋白質在AD患者尸檢腦組織中異常表達，但是一些與癡呆癥風險最密切相關的特征蛋白（如GDF15）在腦組織中沒有檢測到，這表明外周神經(jīng)系統(tǒng)的分子變化可能會影響人們患癡呆癥的風險，從而為研究人員使用血漿中的蛋白生物標志物來預測癡呆癥提供了依據(jù)。

“這些標志物可用于早期識別和評估AD風險，從而在臨床實踐中輔助識別高風險個體及監(jiān)測疾病進展。但這些蛋白預測的準確度和特異度還需進一步評估，也需要在大型的、多樣化的獨立隊列中進行驗證?！庇艚鹛┍硎?。

沃克團隊從遺傳學上驗證了其中9個蛋白作為中年AD的標志物，并推斷了SERPINA3蛋白在AD發(fā)病機制中的因果關系。最后，他們優(yōu)先確定了一組候選標志物，用于預測中年時期的阿爾茨海默病和癡呆風險。

與癡呆癥風險、AD相關的中年血漿蛋白標志物。圖片來源：沃克等人論文

在這項研究所確定的蛋白生物標志物中，許多蛋白與炎癥相關通路密切相關。炎癥是免疫系統(tǒng)對損傷、感染或其他有害刺激的自然反應。急性炎癥是一種短期的、有益的反應，旨在幫助身體抵抗感染并修復受損組織。而當人體暴露于有害刺激的時間延長或者反復出現(xiàn)時，可能會引發(fā)慢性炎癥。慢性炎癥可能導致組織損傷，從而導致各種疾病的發(fā)展，其中包括阿爾茨海默病。神經(jīng)炎癥理論是阿爾茨海默病的重要發(fā)病假說之一。

當?shù)貢r間7月21日，郁金泰在接受《自然》（Nature）雜志采訪時表示：“越來越多的證據(jù)表明先天性和適應性免疫功能在癡呆中的作用?！庇艚鹛﹫F隊此前研究發(fā)現(xiàn)，患有免疫疾病的人更容易患阿爾茨海默病。

【對話】

澎湃科技：這項研究為何選擇動脈粥樣硬化風險社區(qū)的樣本？

郁金泰（復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內科教授）：動脈粥樣硬化風險社區(qū)（ARIC）研究是一項基于社區(qū)的大型前瞻性隊列研究，始于1987年，追蹤隨訪受試者長達30年，納入了美國四個社區(qū)的不同社會經(jīng)濟背景的15000多名參與者，除了記錄動脈粥樣硬化等疾病的患病情況，該隊列還對參與者的疾病和健康狀況（如是否患有癡呆）進行了詳細追蹤隨訪。這些參與者的血液樣本被采集，可用于蛋白質組學分析。詳盡的癡呆診斷數(shù)據(jù)，蛋白質組學數(shù)據(jù)，以及長期隨訪數(shù)據(jù)共同促成了該項研究。

澎湃科技：為什么要尋找新的血漿蛋白標志物？過去也有關于血漿蛋白標志物的研究，這項研究有何特別的價值？

郁金泰：尋找新的血漿蛋白標志物是助力尋找到AD早期診斷快速可行方案以及助力抗AD新藥研發(fā)的關鍵。雖然一些血液生物標志物在之前已被證實與癡呆或AD風險密切相關，但由于技術條件的限制，之前關于生物標志物的研究通常集中在一種或少數(shù)幾種蛋白質上，缺乏對人類蛋白質組學的系統(tǒng)研究。此外，之前的研究大多是橫斷面的，有長期隨訪數(shù)據(jù)的大型前瞻性研究很少。該研究全面剖析了與癡呆癥風險相關的蛋白質特征，不僅可以幫助我們在發(fā)病前監(jiān)測到癡呆發(fā)生的風險、并及時加以干預，還有助于深入了解癡呆相關的生物途徑和分子驅動因素。

澎湃科技：這項研究的發(fā)現(xiàn)對于臨床有多大的價值？

郁金泰：該研究發(fā)現(xiàn)的與癡呆癥相關的32種蛋白質中，有12種與AD的腦脊液生物標志物有關，其中8個蛋白在AD患者尸檢腦組織中異常表達，這為以后使用血漿蛋白生物標志物來預測AD風險提供了依據(jù)。這些標志物可用于早期識別和評估AD風險，從而在臨床實踐中輔助識別高風險個體及監(jiān)測疾病進展。但這些蛋白預測的準確度和特異度還需進一步評估，也需要在大型的、多樣化的獨立隊列中進行驗證。

澎湃科技：這項研究對阿爾茨海默病的治療有什么啟示？

郁金泰：該研究所確定的蛋白生物標志物中，許多蛋白與炎癥相關通路有著密切關聯(lián)，這加強了炎癥參與AD發(fā)病的證據(jù)，提示針對炎癥的干預可能成為預防或治療AD的有效策略。相關的炎癥生物標志物或許可以成為AD臨床研究中的潛在靶點，為AD的干預和治療提供新方向。

盡管AD藥物的研發(fā)一直在持續(xù)進行，但迄今為止，仍然沒有藥物能夠治愈AD，目前AD藥物研發(fā)面臨的主要困難在于：第一，AD的發(fā)病機制非常復雜，除了神經(jīng)炎癥假說，還有經(jīng)典的Aβ瀑布和tau蛋白假說，膽堿能假說、血管假說等。AD發(fā)病機制目前尚未完全闡明，沒有定論，這為藥物研發(fā)帶來了巨大挑戰(zhàn)。第二，AD僅少數(shù)是家族性遺傳性，絕大多數(shù)均是散發(fā)的，屬于一類多基因復雜性疾病。基因、環(huán)境等多種危險因素均影響AD的發(fā)病。如此復雜的影響因素也為治療帶來了挑戰(zhàn)。第三，AD是一類臨床異質性較大的疾病，同病異相、同相異病的現(xiàn)象非常突出。臨床上除了為大家所熟悉的記憶癥狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為癥狀、失語失用等，疾病異質性也為治療增加了難度。第四，AD患者可混合腦血管問題，以及伴有其他神經(jīng)退行性疾病的狀況，治療上需要考慮多種疾病，較為復雜。

澎湃科技：目前臨床上在早期診斷阿爾茨海默病方面遇到的最大難題是什么？

郁金泰：無癥狀期AD早期診斷一直是醫(yī)療界的一大難題，由于缺乏特異敏感的早期診斷方式及標準，患者依靠臨床癥狀和影像學指標確診時，病程往往已發(fā)展至中晚期。雖然Aβ-PET、tau-PET以及腦脊液Aβ和tau的檢測是目前最有前景的早期檢測工具，但腰穿檢查是有創(chuàng)的，PET檢查價格昂貴，相關技術的臨床實施也受到場地等限制，難以普及。相較之下，外周血液檢測費用更低，檢查更快速，操作更簡便，也更易于普及，對于AD早期診斷意義重大。目前一些針對AD的外周血檢測尚未獲得批準，但隨著新指南的推進，這些實驗室診斷也將迎來快速發(fā)展，有望實現(xiàn)血液生物標志物診斷從研究到臨床的過渡。

澎湃科技：阿爾茨海默病的診斷有何新趨勢？

郁金泰：基于生物標志物的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已經(jīng)成為一個趨勢，未來也需要圍繞體液（包括腦脊液和血液）和PET生物標志物的標準化和可及性做大量的工作。就像用于血管風險監(jiān)測的膽固醇標志物和用于糖尿病診斷的葡萄糖和糖化血紅蛋白水平一樣，AD的診斷也需要劃定更具體的體液和PET生物標志物的異常截斷值并在不同臨床隊列中進行驗證。此外，對tau蛋白翻譯后修飾的更深入理解可能會促進基于生物標志物的AD分期的完善。大規(guī)模的觀察性研究和臨床試驗應在更多樣化和更具代表性的隊列中進行。在生物樣本檢測流程的標準化/統(tǒng)一化，tau PET量化的標準化，以及所有體液和PET生物標志物截斷值的標準化的基礎上，聯(lián)合所有生物標志物（包括核心AD生物標志物、非特異性AD生物標志物和非AD病理生物標志物）以及人口統(tǒng)計學和遺傳學，創(chuàng)建一個全面的AD風險分層體系也是必要的。