▍導讀

目前，熒光成像技術已成為生物醫(yī)學應用中的重要工具之一，但其易受到光的穿透能力有限、組織自體熒光干擾等因素的影響。與可見光和近紅外一區(qū)（NIR-I）光相比，近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光成像具有更深的穿透深度、更高的成像分辨率和靈敏度、更低的背景噪音和更高的信噪比，因此在重大腦疾病的成像診斷方面展現(xiàn)出潛在的應用前景。

近日，中國科學院長春應用化學研究所張洪杰院士和王櫻蕙研究員團隊在《發(fā)光學報》（EI、Scopus、核心期刊）發(fā)表了題為“近紅外二區(qū)發(fā)光材料在腦成像中的研究進展”的綜述文章。

該綜述重點介紹了不同類型NIR-II熒光探針及優(yōu)化其光學性能的策略，并總結(jié)了這些探針在腦成像方面的研究進展，對未來臨床應用所面臨的問題進行了分析和展望，以期為從事發(fā)光納米材料和腦生物成像研究的同行提供借鑒。

▍引言

活體熒光成像技術具有操作簡單、成像速度快、靈敏度高、無電離輻射等優(yōu)點，為深入地了解生物體的解剖結(jié)構和生理活動提供了新的工具，從而成為了生物醫(yī)學領域發(fā)展最快、應用最廣泛的成像技術之一。然而，活體熒光信號在生物體內(nèi)通常會受到光子和生物組織之間相互作用的影響，例如吸收、反射、散射和眾多生物分子的自發(fā)熒光等。與可見區(qū)（Vis：400～760 nm）和近紅外一區(qū)（NIR-I：760 ～1 000 nm）熒光成像相比，近紅外二區(qū)（NIR-II：1 000～1 700 nm）熒光成像由于具有厘米級的穿透深度、高的時間空間分辨率和信噪比、以及低的背景噪音等優(yōu)點而備受關注，因此設計并開發(fā)高質(zhì)量的NIR-II熒光探針逐漸成為研究熱點。在這樣的研究背景下，國內(nèi)外研究者們陸續(xù)發(fā)展了不同的NIR-II熒光探針用于無創(chuàng)性的NIR-II腦熒光成像。與傳統(tǒng)的腦成像模式不同，NIR-II腦成像是一種將腦部生理活動可視化的技術，具有無創(chuàng)性、精準性、實時性和分辨率高等優(yōu)點，為實現(xiàn)可視化大腦的生物過程提供了新穎的工具和技術。

▍NIR-II 熒光探針

隨著對NIR-II熒光成像的不斷探索，目前已涌現(xiàn)了許多不同類型的NIR-II熒光探針。

（1）金納米簇（Au NCs）：通常是由幾個到幾十個金原子組成，尺寸一般小于2 nm，介于表面等離子體共振的金納米顆粒與單個金原子之間。由于尺寸效應，Au NCs的能級變得不連續(xù)，從而展現(xiàn)出了獨特的NIR-II熒光性質(zhì)；（2）量子點（QDs）：是一種半徑為2～10 nm的半導體納米晶，具有光譜范圍寬、光穩(wěn)定性強、量子產(chǎn)率高等優(yōu)點。與含有汞、鉛、鎘等劇毒成分的大多數(shù)量子點相比，新型量子點采用更低毒性的元素或者表面修飾的方法，從而可以降低生物毒性，提高生物安全性；（3）稀土發(fā)光材料（RENPs）：通常由基質(zhì)、敏化劑和激活劑三個部分組成，具有Stokes位移大、量子產(chǎn)率高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。RENPs不僅可以通過合理地選擇基質(zhì)、敏化離子和發(fā)光離子實現(xiàn)優(yōu)異的NIR-II發(fā)光，還可以通過離子摻雜、優(yōu)化結(jié)構等方法提高NIR-II發(fā)光強度；（4）有機熒光染料：具有結(jié)構確定、分子量小、代謝快及毒性低等優(yōu)點。目前，其主要可分為兩種類型的結(jié)構，一種是以苯并雙噻二唑（BBTD）為核的電子供體-受體-供體（D–A–D）的熒光團，而另一種則是以聚次甲基為骨架的具有D–π–A結(jié)構的花菁類染料；（5）復合型的NIR-II熒光探針：通過復合不同類型的NIR-II探針，以提升材料的發(fā)光性能。除發(fā)光性能外，這些探針的生物安全性是其走向臨床應用的另一關鍵因素?；诖?，研究者們通過表面修飾、構建核殼結(jié)構、采用低毒性元素等方法以降低自身毒性或提高生物相容性，從而進一步推動了NIR-II熒光成像在生物醫(yī)學領域的研究。

▍腦成像應用研究

NIR-II腦熒光成像為大腦的血管、腫瘤、炎癥和退行性疾病提供了全新的成像手段，對于研究其復雜的功能及相關疾病的診斷和治療等方面有著重要的應用價值。

腦血管成像：在大腦中包含著許多極為精密的血管，而腦血管在NIR-II熒光窗口的可視化極大地推進了NIR-II熒光成像在腦疾病診斷方面的研究。例如，香港中文大學唐本忠院士課題組采用了NIR-II熒光寬場顯微鏡準確地可視化不同深度的（50～600 μm）小鼠腦血管系統(tǒng)，并通過分析隨時間變化的NIR-II熒光成像圖可計算得出小鼠大腦動脈分支與主干的平均血流速度，從而為血管性腦疾病診斷提供了可靠的可能。

圖1：不同深度的小鼠腦血管NIR-II熒光顯微鏡成像圖

腦膠質(zhì)瘤成像：腦膠質(zhì)瘤通常呈彌散性生長，具有極高的浸潤能力，難治愈，易復發(fā)，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤。研究者們通常通過對NIR-II探針進行靶向修飾以實現(xiàn)無創(chuàng)的具有高空間分辨率和高信噪比的顱內(nèi)微小腫瘤成像，其不僅可以測量出腫瘤大小還可以描繪出腫瘤邊緣，這為更加精確地NIR-II熒光成像手術導航奠定了良好基礎。

圖2：Er-DCNPs-Dye-BP-ANG用于NIR-II熒光成像手術導航示意圖解

炎癥性腦疾病成像：過量的活性氧和活性氮（ROS/RNS）是腦卒中、腦炎、腦損傷等多種炎癥性疾病的重要特征，因此可以通過采用ROS/RNS的探針激活策略實現(xiàn)病灶區(qū)域的NIR-II熒光成像。這類探針往往本身沒有熒光或熒光被猝滅，但其可響應病灶微環(huán)境內(nèi)ROS/RNS，將熒光信號從“off”模式切換為“on”模式，從而成功地將正常組織和腫病灶區(qū)域區(qū)分開來。

退行性疾病成像：臨床上的退行性疾病包括阿爾茨海默癥（AD）、帕金森（PD）、額顳葉癡呆癥和癲癇等，這些疾病大多是由神經(jīng)退行性過程引起，容易造成功能障礙，使智力減退或認知力喪失等。世界衛(wèi)生組織預測，在未來20年內(nèi)，退行性疾病將成為僅次于心血管疾病的第二大常見死亡原因。因此，亟需盡可能早地對這類疾病進行診斷與干預。這類探針往往可以與疾病的特異性標志物（例如Aβ斑塊）結(jié)合，隨后通過分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）效應激活其NIR-II熒光發(fā)射，從而為無創(chuàng)性退行性疾病診斷奠定了基礎。

▍結(jié)論與展望

總之，NIR-II熒光成像因具有組織穿透深度深、靈敏度高、時空分辨率和信噪比高、背景噪音低等優(yōu)點，在腦血管和重大腦疾病的成像診斷方面展現(xiàn)了良好的應用前景。

然而，在面向進一步的臨床轉(zhuǎn)化應用前，仍有許多問題亟需解決：（1）如何提高NIR-II發(fā)光材料在水溶液中的發(fā)光量子效率；（2）開發(fā)NIR-II光激發(fā)和發(fā)射的熒光探針；（3）缺乏高質(zhì)量和低成本的電荷耦合器件（CCD）探測器；（4）NIR-II熒光探針的生物安全性。這些問題還亟待感興趣的跨學科研究人員共同協(xié)作解決。

▍論文信息

薛東芝,王櫻蕙,張洪杰.近紅外二區(qū)發(fā)光材料在腦成像中的研究進展[J].發(fā)光學報,2023,44(07):1131-1148. DOI：10.37188/CJL.20230122.

https://cjl.lightpublishing.cn/zh/article/doi/10.37188/CJL.20230122/

▍通訊作者簡介

王櫻蕙，中國科學院長春應用化學研究所稀土資源利用國家重點實驗室研究員，博士研究生導師。2011年于中國科學院長春光學精密機械與物理研究所獲得博士學位，同年前往荷蘭阿姆斯特丹大學從事博士后研究工作?；貒蠹尤胫袊茖W院長春應用化學研究所張洪杰院士團隊，主要從事無機光功能材料及生物醫(yī)學應用研究。以第一作者或通訊聯(lián)系人在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Nano Lett., Adv. Funct. Mater.等期刊上發(fā)表論文40余篇，3篇論文被評選為ESI高被引論文。2011年獲得中國科學院院長獎學金優(yōu)秀獎；2015年獲得中國科學院杰出科技成就集體獎（主要完成人）；2017年獲吉林省自然科學學術成果獎二等獎（排名第一）；2019年入選中國科學院青年創(chuàng)新促進會；2020年獲得國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金；2023年獲得吉林省青年科技獎。

張洪杰，無機化學家，中國科學院長春應用化學研究所研究員，清華大學化學系教授，博士研究生導師，中國科學院院士。1978年畢業(yè)于北京大學化學系，1985年在中國科學院長春應用化學研究所獲得碩士學位，1993年在法國波爾多第一大學獲得博士學位。長期從事稀土材料的基礎與應用研究，以材料的結(jié)構與功能關系為研究重點，致力于解決影響學科發(fā)展的關鍵科學問題，發(fā)展了系列材料制備的新方法和技術，并將基礎、高技術及應用研究有機結(jié)合，合成了若干種稀土固體及雜化復合材料，研制出的稀土新材料已成功應用于汽車、照明、航天航空和國防軍工等領域，滿足了國家的重大戰(zhàn)略需求。作為課題負責人先后承擔了國家自然科學基金委重大、杰青、創(chuàng)新群體、國際合作等項目、國家973計劃和中科院先導計劃等。近年來發(fā)表論文500多篇，他引60 000多次，已授權發(fā)明專利79項?，F(xiàn)擔任中國稀土行業(yè)協(xié)會理事長，英國皇家化學會會士，《應用化學》主編，《發(fā)光學報》副主編，《無機化學學報》副主編，《中國稀土學報》(英文版)副主編，《高等學校化學學報》編委，《中國科學:化學》顧問編委， Advanced Science執(zhí)行編委， Nanoscale Horizons顧問編委等。1997年獲國家杰出青年基金，1998年獲中國香港求是基金會杰出青年學者獎，2001年入選中科院海外人才引進計劃，2010年入選國家基金委創(chuàng)新群體學術帶頭人，2013年擔任國家973項目首席科學家，2013年當選中國科學院院士，2015年當選發(fā)展中國家科學院院士。以第一完成人獲國家自然科學二等獎(2010年)、中科院杰出科技成就集體獎(2015年)、吉林省科學技術特殊貢獻獎(2015年)、吉林省技術發(fā)明一等獎(2013年)、澳大利亞金袋鼠世界創(chuàng)新獎(2013年)、吉林省政府創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才獎(2012年)、吉林省科技進步一等獎(2007年)等。

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