·“這項(xiàng)研究是迄今為止對一項(xiàng)醞釀30年的技術(shù)的最嚴(yán)格的測試，但它在技術(shù)上失敗了，就像之前的許多試驗(yàn)一樣?！?/u>

·FDA生物制劑主管彼得·馬克斯表示，F(xiàn)DA希望越來越多地使用加速批準(zhǔn)來推動(dòng)罕見病療法的研發(fā)。更多人提出的問題是，此類授權(quán)需要多少證據(jù)，以及撤銷或擴(kuò)大授權(quán)需要多少證據(jù)。

10月30日，美國生物技術(shù)公司Sarepta Therapeutics（SRPT.US）宣布其杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法SRP-9001（商品名：Elevidys）的3期驗(yàn)證性臨床研究EMBARK未達(dá)主要終點(diǎn)。10月31日，Sarepta盤前大跌超44%。

2023年6月22日，Sarepta Therapeutics宣布（Elevidys）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)（一種臨時(shí)授權(quán)形式）上市，適用于4-5歲攜帶抗肌萎縮蛋白基因突變的非臥床DMD患者，定價(jià)320萬美元。不過，支撐其獲得加速批準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)并未強(qiáng)有力地證明其療效，因此，其全面獲批或取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)EMBARK的數(shù)據(jù)。

據(jù)悉，DMD是一種X染色體連鎖隱性遺傳病，具有明顯的男性發(fā)病偏好，患者通常在3-5歲開始發(fā)病，到20-30歲可能因呼吸和心臟衰竭而死亡。DMD是一種罕見病，發(fā)病率在男性嬰兒中約為十萬分之十。其發(fā)病原因?yàn)镈MD基因缺陷導(dǎo)致肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細(xì)胞受損傷，出現(xiàn)進(jìn)行性壞死、萎縮等，臨床出現(xiàn)肌無力的癥狀與體征。

EMBARK是一項(xiàng)針對4-7歲DMD患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究。在這項(xiàng)研究中，接受Elevidys治療的患者在治療后2周的北極星移動(dòng)評價(jià)量表（NSAA）總分提高了2.6分，而安慰劑治療的患者則提高了1.9分，兩組間的差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不過，Sarepta強(qiáng)調(diào)，在52周時(shí)，與安慰劑相比，所有關(guān)鍵的預(yù)先指定的功能性次要終點(diǎn)都顯示出具有臨床意義的治療益處：接受Elevidys治療的患者在從地板上站起來的時(shí)間比安慰劑組減少0.64 秒，在 10 米距離測試中速度提高0.42秒。

安全性方面，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。7例患者報(bào)告治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（TRAEs）。最常見的治療相關(guān)不良事件是胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐和食欲下降）和發(fā)熱。

Elevidys是一款基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體的基因療法，通過基因工程辦法將編碼微抗肌萎縮蛋白的靶基因遞送到骨骼和心肌肌肉組織，以彌補(bǔ)抗肌萎縮蛋白缺失。2019年12月，Sarepta與跨國藥企羅氏（RHHBY.US）達(dá)成協(xié)議，以11.5億美元首付款和17億美元里程碑付款的交易額獲得Elevidys在美國以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)利，并分?jǐn)側(cè)蚺R床開發(fā)成本。

Sarepta 的總裁兼首席執(zhí)行官 Doug Ingram 表示：“根據(jù) EMBARK 結(jié)果，我們打算迅速采取行動(dòng)，請求更新以擴(kuò)大標(biāo)簽適應(yīng)癥以治療所有患者。重要的是，我們已與FDA領(lǐng)導(dǎo)層分享了EMBARK的主要結(jié)果，他們已確認(rèn)，根據(jù)全部證據(jù)，如果數(shù)據(jù)審查支持，他們對此類標(biāo)簽擴(kuò)展持開放態(tài)度，并且他們打算在考慮后迅速推進(jìn)提交的內(nèi)容?！?/p>

根據(jù)Sarepta公布的2023年第二季度財(cái)報(bào)，自Elevidys獲加速批準(zhǔn)后，第一位患者接受了商業(yè)報(bào)銷的Elevidys治療，2023年第二季度產(chǎn)品凈收入總計(jì)2.39億美元，比去年同期增長 13%。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體STAT 11月1日報(bào)道，對于Elevidys驗(yàn)證性試驗(yàn)的失敗，DMD社群感到熟悉的挫敗。報(bào)道稱，“這項(xiàng)研究是迄今為止對一項(xiàng)醞釀30年的技術(shù)的最嚴(yán)格的測試，但它在技術(shù)上失敗了，就像之前的許多試驗(yàn)一樣?！?/p>

“這非常令人沮喪，”美國費(fèi)城兒童醫(yī)院的兒科神經(jīng)學(xué)家約翰·布蘭德塞馬（John Brandsema）說，“當(dāng)你花了幾十年的時(shí)間試圖將治療如此嚴(yán)重的疾病的療法帶入診所，卻一遍又一遍地錯(cuò)過?！?/p>

布蘭德塞馬認(rèn)為，Elevidys仍然有效。他和其他專家表示，這項(xiàng)試驗(yàn)可能太短，其主要指標(biāo)對像DMD這樣緩慢發(fā)展的疾病過于不敏感。同時(shí)，次要指標(biāo)顯示，服用該藥物的患者優(yōu)于安慰劑。

這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果讓Elevidys的療效更加撲朔迷離。STAT報(bào)道稱，DMD家庭和醫(yī)生可能會(huì)面臨另一場關(guān)于DMD藥物療效的辯論，以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)、支付方關(guān)于誰應(yīng)該獲得藥物的斗爭。

FDA生物制劑主管彼得·馬克斯（Peter Marks）表示，F(xiàn)DA希望越來越多地使用加速批準(zhǔn)來推動(dòng)罕見病療法的研發(fā)。更多人提出的問題是，此類授權(quán)需要多少證據(jù)，以及撤銷或擴(kuò)大授權(quán)需要多少證據(jù)。

曾與馬克斯（Marks）合作的FDA組織和先進(jìn)療法辦公室主任威爾遜·布萊恩（Wilson Bryan）反駁了Sarepta關(guān)于Elevidys研究結(jié)果積極的斷言。他說“這肯定是負(fù)面的”，但FDA仍可能擴(kuò)大該藥物的批準(zhǔn)。

“彼得希望代表良好的科學(xué)，但這有時(shí)與他批準(zhǔn)許多新基因療法的承諾相沖突，”布萊恩說，“根據(jù)公開的有限數(shù)據(jù)，該研究沒有證實(shí)任何可能的益處，并表明任何可能的益處都可能受到年齡的限制?？赡芎茈y堅(jiān)持科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，并將標(biāo)簽擴(kuò)大到更廣泛的人群?！?/p>

參考資料：

1.https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-topline-results-embark-global-0

2.https://www.statnews.com/2023/11/01/after-sarepta-trial-failure-families-and-doctors-brace-for-another-debate-on-duchenne-therapy/?utm_campaign=the_readout&utm_source=hs_email&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8t7OQbfGSQRFl4vcNCgj8f9Pr8C-1s85ik69ZwNawGgc262qHYbb9L_t_u0Yr2UltdA8on