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中國(guó)衰老標(biāo)志物聯(lián)合體發(fā)布心臟衰老標(biāo)志物專(zhuān)家共識(shí)(2023)
心臟衰老是老年人心血管疾病流行的重要危險(xiǎn)因素,如何做好與衰老有關(guān)的心血管疾病的預(yù)防和管理是目前全國(guó)乃至全世界急需解決的問(wèn)題。為了應(yīng)對(duì)這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn),中國(guó)衰老標(biāo)志物聯(lián)合體(Aging Biomarker Consortium, ABC)制定了心臟衰老生物標(biāo)志物的專(zhuān)家共識(shí)。這一共識(shí)結(jié)合了最新的科學(xué)文獻(xiàn)和臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí),提供了與心臟衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物的綜合評(píng)估。該共識(shí)提出了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的方法來(lái)表征生物標(biāo)志物,并將生物標(biāo)志物分為三個(gè)維度:功能,結(jié)構(gòu)和體液。功能方面重點(diǎn)推薦了心臟的舒張和收縮功能、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能、心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)和心臟代謝相關(guān)的生物標(biāo)志物;結(jié)構(gòu)方面重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了左心室向心性重塑、冠狀動(dòng)脈鈣化和心外膜脂肪沉積相關(guān)的生物標(biāo)志物;體液方面重點(diǎn)納入了各種系統(tǒng)性標(biāo)志物(N)和心臟特異性(X)標(biāo)志物,包括內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子和其他血漿代謝物等。本專(zhuān)家共識(shí)旨在為評(píng)估心臟衰老程度和開(kāi)展與心臟衰老相關(guān)的研究奠定基礎(chǔ),以期解決評(píng)估個(gè)體心臟衰老程度(心臟到底有多老)、測(cè)算心臟衰老速度(心臟衰老有多快)和預(yù)警心臟衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)(心臟病變有多遠(yuǎn))等臨床問(wèn)題,最終目的是改善中國(guó)乃至全球老年人的心臟健康狀況。近日,該專(zhuān)家共識(shí)以“A biomarker framework for cardiac aging: the Aging Biomarker Consortium consensus statement”為題發(fā)表于Life Medicine。

一、心臟衰老評(píng)估的目的和意義
隨著人口老齡化程度不斷加劇,衰老相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)已成為中國(guó)乃至世界面臨的重大健康和社會(huì)問(wèn)題。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022》顯示,2020年我國(guó)農(nóng)村、城市居民由于心血管病導(dǎo)致的死亡分別占全因死亡的48.00%和45.86%,嚴(yán)重威脅我國(guó)居民的生命健康。隨衰老而發(fā)生的心臟結(jié)構(gòu)和功能的退行性改變是導(dǎo)致心血管疾病的最主要危險(xiǎn)因素,心血管疾病的發(fā)生也會(huì)進(jìn)一步加速心臟的衰老,及早發(fā)現(xiàn)心臟退行性病變,及時(shí)預(yù)警、預(yù)防和治療心血管疾病,對(duì)實(shí)現(xiàn)健康老齡化具有重要意義。
心臟衰老是指心臟隨增齡發(fā)生的系列結(jié)構(gòu)重塑和功能變化,主要表現(xiàn)為左室容積減少、心室質(zhì)量體積比增加、腱索及乳頭肌功能不全、瓣膜狹窄及關(guān)閉不全、冠狀動(dòng)脈阻塞及鈣化、心外膜脂肪沉積、心臟纖維化程度增加、左室舒張功能障礙、心臟傳導(dǎo)功能受損、心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)等。尋找能夠反映心臟衰老水平的生物標(biāo)志物,有助于精準(zhǔn)評(píng)估個(gè)體心臟的功能狀態(tài)、預(yù)測(cè)發(fā)生心臟衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn),從而及時(shí)采取個(gè)體化干預(yù)措施,以期達(dá)到疾病防控的目的。
二、標(biāo)志物推薦方法學(xué)
我們對(duì)2023年6月之前發(fā)表的研究進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索,并在MEDLINE、PubMed、Cochrane圖書(shū)館和其它與本共識(shí)相關(guān)的選定數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行索引。關(guān)于所使用的具體搜索詞,讀者可參閱在線(xiàn)補(bǔ)充數(shù)據(jù)資料,其中包含了最終的證據(jù)表,總結(jié)了共識(shí)編寫(xiě)小組制定建議所使用的證據(jù)。為啟動(dòng)這一過(guò)程,ABC的成員首先通過(guò)在線(xiàn)合作,根據(jù)現(xiàn)有的出版物和ABC成員的研究,確定了與心臟衰老的生物標(biāo)志物有關(guān)的基本問(wèn)題綱要。進(jìn)而,通過(guò)在2023年8月5日舉辦心臟衰老標(biāo)志物專(zhuān)家共識(shí)審定會(huì)(北京·2023),對(duì)潛在的生物標(biāo)志物進(jìn)行了進(jìn)一步討論,并達(dá)成共識(shí)。所有的建議都經(jīng)過(guò)ABC成員的充分審查和討論,以便為這個(gè)共識(shí)提供更為全面的觀點(diǎn)和考慮。
本共識(shí)對(duì)推薦級(jí)別和證據(jù)水平的表述沿用國(guó)際通用的方式,詳見(jiàn)表1。

表1 證據(jù)水平和推薦級(jí)別的分類(lèi)及定義
三、心臟衰老生物標(biāo)志物的分類(lèi)及臨床應(yīng)用
心臟衰老涉及分子、細(xì)胞、器官、機(jī)體和群體等多維度、多層次的改變。心臟衰老標(biāo)志物則是指能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)“心臟真實(shí)年齡”、“心臟結(jié)構(gòu)”、“心臟功能”的標(biāo)志物,可以用來(lái)判斷心臟衰老程度、評(píng)估衰老干預(yù)效果??紤]到臨床操作的可及性及便捷性,本共識(shí)從心臟功能、結(jié)構(gòu)和體液三個(gè)維度篩選心臟衰老標(biāo)志物(圖1),以供臨床工作和后續(xù)研究參考。

圖1 心臟衰老生物標(biāo)志物遴選體系
(一)心臟衰老的功能特征和檢測(cè)
心臟是人體循環(huán)系統(tǒng)的動(dòng)力中樞,維系器官正常生理功能的“生命之泵”。心臟通過(guò)持續(xù)性有節(jié)律的收縮泵血,將氧氣和能量持續(xù)供應(yīng)給機(jī)體,并帶走代謝的終產(chǎn)物以維持機(jī)體正常功能。隨著年齡的增長(zhǎng),心臟功能發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為泵血功能降低、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙、以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常。同時(shí),心臟衰老還伴隨著冠脈炎癥、微循環(huán)障礙和心肌代謝異常。本共識(shí)推薦的心臟衰老功能特征是依據(jù)現(xiàn)有研究中多種技術(shù)檢測(cè)到的與增齡相關(guān)的心臟功能改變。
1、泵血功能降低
心臟是一個(gè)中空肌性器官,通過(guò)不停收縮舒張,將靜脈內(nèi)血液回流到右心房,然后泵入右心室,通過(guò)肺循環(huán)進(jìn)行氣體交換后進(jìn)入左心房,再通過(guò)左心室射入動(dòng)脈,從而推動(dòng)血液循環(huán)。每次心臟搏動(dòng),由收縮到舒張構(gòu)成的一次機(jī)械活動(dòng)過(guò)程,稱(chēng)為心動(dòng)周期。心房和心室的節(jié)律性收縮和舒張是心臟發(fā)揮正常泵血功能的動(dòng)力。隨著年齡增長(zhǎng),心臟的收縮和舒張功能減退,從而導(dǎo)致心泵功能異常。
1.1 收縮功能減退
射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction, EF)、每搏輸出量(stroke volume, SV)、整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain, GLS)、短軸縮短率(fractional shortening, FS)和心率(heart rate, HR)是臨床上反映心臟收縮功能的常用指標(biāo)。
在靜息狀態(tài)下,隨著年齡增長(zhǎng),心臟射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、心率沒(méi)有顯著變化,心輸出量得以保留。但當(dāng)研究者使用更敏感的心臟超聲或心臟核磁功能評(píng)價(jià)指標(biāo),如左室整體縱向應(yīng)變、縱向應(yīng)變率時(shí)發(fā)現(xiàn),隨著年齡增長(zhǎng),心臟縱向收縮功能減低,而左室扭轉(zhuǎn)指數(shù)(torsional motility index, TMI)增加,這可能是一種在衰老過(guò)程中維持左室射血分?jǐn)?shù)的代償機(jī)制。一項(xiàng)納入社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列(Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC)1105名受試者的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn),年齡增長(zhǎng)伴隨左室縱向應(yīng)變降低(0.39±0.19%, P=0.038)和左室扭轉(zhuǎn)指數(shù)增加(0.33±0.04°, P<0.001)。
在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下,隨著年齡增長(zhǎng),每搏輸出量改變并不明確, 但心臟所能達(dá)到的最大心率和射血分?jǐn)?shù)顯著減低,對(duì)運(yùn)動(dòng)的變時(shí)性反應(yīng)降低,即衰老導(dǎo)致心臟儲(chǔ)備能力減退。一項(xiàng)研究對(duì)5437例無(wú)癥狀女性進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn),平均隨訪(fǎng)時(shí)間15.9±2.2年,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)期間達(dá)到的峰值心率隨著年齡的增長(zhǎng)而降低(r=-0.62; P<0.0001)。一項(xiàng)納入200名受試者的研究探究了年齡對(duì)心臟功能影響,顯示在經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩查以排除潛在冠狀動(dòng)脈疾病的健康人中,運(yùn)動(dòng)期間達(dá)到的最大EF隨著年齡的增長(zhǎng)而降低(β=-0.18, P=0.0001)。另外一項(xiàng)研究對(duì)722名老年受試者進(jìn)行了間隔4年的兩次心功能檢查,發(fā)現(xiàn)受試者心臟收縮功能減退,這與全身血管硬化、主動(dòng)脈和外周血管彈性下降、順應(yīng)性降低、心臟負(fù)荷增加有關(guān)。
此外,生理性老化過(guò)程同時(shí)會(huì)伴隨慢性進(jìn)行性不良心室-動(dòng)脈耦合,臨床上可用心臟超聲或心臟核磁測(cè)量有效動(dòng)脈彈性(arterial elasticity, Ea)、左室收縮末期彈性(left ventricular end-systolic elasticity, Elv),Ea與Elv的比值代表心室-動(dòng)脈耦合度。巴爾的摩老齡化縱向研究納入129名21歲至96歲受試者進(jìn)行心臟核磁檢測(cè),發(fā)現(xiàn)Ea隨時(shí)間增長(zhǎng)的速率(β=0.50, P≤0.0001)大于Elv隨時(shí)間增長(zhǎng)速率(β=0.35, P≤0.001),Ea/Elv值隨時(shí)間增長(zhǎng)而增大(β=0.25, P=0.0001),出現(xiàn)心室-動(dòng)脈解耦聯(lián)。
上述結(jié)果顯示,靜息狀態(tài)下收縮功能減退不顯著,心輸出量得以保留,需要用更敏感的評(píng)價(jià)指標(biāo),如GLS和TMI評(píng)估心臟收縮功能。運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下心臟儲(chǔ)備能力顯著減退,提示心臟衰老的可能,是潛在的心臟衰老生物標(biāo)志物,可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷中峰值心率和最大射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)估。此外,心臟衰老伴隨著不良心室-動(dòng)脈耦合,可根據(jù)Ea/Elv值評(píng)估心室-動(dòng)脈耦合度。
1.2 左心室舒張功能下降
相較于收縮功能,左心室舒張功能下降是心臟衰老過(guò)程中更早出現(xiàn)且較為顯著的特征。正常情況下左心室舒張期充盈分為兩個(gè)階段:舒張?jiān)缙诒粍?dòng)充盈和舒張晚期心房收縮主動(dòng)充盈。隨著年齡增長(zhǎng),舒張?jiān)缙诒粍?dòng)充盈速度下降,大部分心室充盈由舒張后期填充。
臨床上可用心臟超聲或心臟核磁測(cè)量左室舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣龋‥)、左室舒張晚期血流峰值速度(A)、二尖瓣環(huán)根部舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋╡'),E/A值、E/e'值等指標(biāo)評(píng)估左室舒張功能;也可用心臟核磁測(cè)量舒張?jiān)缙诳v向位移峰值、舒張?jiān)缙诳v向位移速度、舒張晚期縱向位移峰值等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。
國(guó)外一項(xiàng)納入35名受試者的研究顯示,20歲后,左心室舒張?jiān)缙诔溆手饾u減慢,到80歲時(shí),該速率平均下降50%。盡管在舒張?jiān)缙谧笮氖页溆瘻p慢,但在舒張晚期出現(xiàn)更多充盈,使得A波增強(qiáng)。正常情況下,E/A值大于1,但隨著年齡的增長(zhǎng),心室肥厚、心室壁彈性下降使舒張?jiān)缙诘氖覂?nèi)壓升高,導(dǎo)致心室舒張?jiān)缙诔溆式档?、心房收縮對(duì)左心室充盈貢獻(xiàn)增加,E/A 比值逐漸下降。國(guó)外另一項(xiàng)納入社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列(Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC)2524名受試者的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn),在 6.6±0.8 年后,受試者e'降低了(0.6±1.4 cm/s,P<0.001)、E/e'增加了(3.1±4.4,P < 0.001)。
此外,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院招募2876名健康受試者進(jìn)行心臟超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)老年受試者的E/A、e'值顯著低于年輕受試者的E/A值(0.96±0.34 vs. 1.28±0.37, P=0.0001)、e'值(11.47 cm/s±2.64 vs. 12.91 cm/s±2.51, P=0.0001),E/A及e'等8個(gè)變量構(gòu)成的生物年齡評(píng)分可評(píng)估健康中國(guó)人的心臟衰老速度。根據(jù)對(duì)1763名心臟病高危、低危人群進(jìn)行的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng),e'值降低(9.7 cm/s±1.7 vs. 5.1 cm/s±1.6, P<0.001)并延遲達(dá)峰。e'值降低是最早出現(xiàn)的與心臟危險(xiǎn)因素相關(guān)的心臟退行性變化。
上述結(jié)果表明,舒張功能改變可以較為準(zhǔn)確地反映心臟的衰老狀況,是心臟衰老的潛在標(biāo)志物。心臟舒張功能可以采用超聲心動(dòng)圖E/A或者E/e'進(jìn)行評(píng)估。
2、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙
為了將血液泵送到全身,心臟的肌肉需要協(xié)同工作,細(xì)胞間興奮的傳導(dǎo)通過(guò)局部電流實(shí)現(xiàn)。電信號(hào)始于竇房結(jié),這是心臟的起搏點(diǎn)。心臟衰老過(guò)程中,竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏-浦肯野系統(tǒng)出現(xiàn)退行性改變,損害動(dòng)作電位的傳導(dǎo),影響心臟組織的電傳導(dǎo)性能,導(dǎo)致傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)、異位搏動(dòng)增多。竇房結(jié)功能障礙會(huì)影響心臟起搏功能,導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩。相較于健康年輕人,老年人竇房結(jié)自律性相對(duì)較低,對(duì)其他傳導(dǎo)點(diǎn)的控制減弱,表現(xiàn)為最大心率和固有心率降低,容易引發(fā)竇性心動(dòng)過(guò)緩。此外,老年人電生理功能異常還會(huì)引發(fā)異位起搏節(jié)律(心律失常),例如,心房顫動(dòng)和房性早搏在65歲以上的老年人多發(fā)。心臟起搏和電傳導(dǎo)系統(tǒng)功能退化如竇性心動(dòng)過(guò)緩、心臟傳導(dǎo)阻滯常引發(fā)虛弱和疲乏,嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致暈厥和心源性猝死等。
臨床上可根據(jù)脈搏和心電圖(electrocardiograms, ECG)評(píng)估竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能。脈搏慢(特別是慢且不齊時(shí))或者運(yùn)動(dòng)時(shí)脈率未增加都提示竇房結(jié)功能障礙。相較于健康年輕人,老年人心電圖主要表現(xiàn)為P波增寬,P-R間期和Q-T間期延長(zhǎng),QRS和T波電壓變小及QRS電軸左偏。此外也可通過(guò)心臟超聲組織多普勒成像(tissue doppler imaging, TDI)測(cè)量PA-TDI,即心動(dòng)圖上P波開(kāi)始至組織多普勒A'峰的時(shí)間以預(yù)測(cè)心臟的電傳導(dǎo)功能。一項(xiàng)研究根據(jù)對(duì)386名無(wú)結(jié)構(gòu)心臟病受試者進(jìn)行的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)與PA-TDI延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)(β=0.476, P<0.0001)。
起搏和電傳導(dǎo)功能障礙與心臟衰老具有相關(guān)性,提示存在心臟衰老的可能,可以作為心臟衰老的潛在標(biāo)志物。
3、神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常
心臟不僅是血液循環(huán)動(dòng)力泵,而且具有重要的內(nèi)分泌功能。心肌細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種激素和生物活性物質(zhì),例如心鈉素、抗心律失常肽以及心肌生長(zhǎng)因子等,調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常功能。老年人易發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常,分泌過(guò)多的血管緊張素II(angiotensin II, Ang II)、內(nèi)皮素(endothelin, EDN)和去甲腎上腺素,同時(shí)去甲腎上腺素清除率下降,從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常。
臨床上123I標(biāo)記的間碘芐基胍(Iodine-123-m-Iodobenzylguanidine, 123I-MIBG)SPECT成像可用于評(píng)估心臟腎上腺素能神經(jīng)元功能。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)與心臟123I -MIBG攝取率呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.6264, P<0.001)。此外,一項(xiàng)研究顯示,衰老會(huì)改變心臟對(duì)β-腎上腺素刺激的反應(yīng)。相較于年輕受試者,老年受試者的平均去甲腎上腺素濃度高66%(P<0.05),去甲腎上腺素的血漿清除率低22% (P<0.05)。
心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常與心臟衰老具有相關(guān)性,但是因?yàn)槠渑c疾病的相關(guān)性更為密切且臨床上沒(méi)有明確的指標(biāo),因此需要與其他指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合使用。
4、冠脈微循環(huán)障礙和炎癥
冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是指心臟中由微動(dòng)脈、心肌毛細(xì)血管和微靜脈組成的微循環(huán)系統(tǒng),是參與調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流的微循環(huán)系統(tǒng),也是對(duì)心肌細(xì)胞進(jìn)行供血、供氧的重要場(chǎng)所。衰老過(guò)程中,心肌組織內(nèi)的冠狀動(dòng)脈會(huì)發(fā)生重塑,冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,導(dǎo)致冠脈微循環(huán)障礙和炎癥。
冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve, CFR)可反映心外膜血管及微循環(huán)適應(yīng)心臟做功增加的能力,衰老與冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少相關(guān)。臨床上可通過(guò)靜脈注射腺苷等血管擴(kuò)張劑,利用心臟超聲、心肌造影、心臟核磁或正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)檢查測(cè)定充血冠狀動(dòng)脈血流量與靜息冠狀動(dòng)脈血流量的比值,即CFR值。一項(xiàng)小樣本橫斷面研究用心臟超聲檢測(cè)無(wú)心肌灌注異?;颊叩腃FR,發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)與CFR受損相關(guān)(β=-0.48, P<0.001),這主要是年齡增長(zhǎng)伴隨充血冠狀動(dòng)脈血流速度降低所致(β=-0.30, P=0.008)。一項(xiàng)納入335名冠脈造影正常受試者的心臟超聲研究表明,隨年齡增長(zhǎng)CFR逐漸降低(1st 四分位數(shù) 3.01±0.69, 4th 四分位數(shù) 2.39±0.49, P<0.0001),這主要是由年齡增長(zhǎng)靜息冠狀動(dòng)脈血流速度增加所致(1st 四分位數(shù) 26.3±6.1 cm/s, 4th 四分位數(shù) 30.2±6.4, P<0.001)。Uren.N等納入56名21-86歲的健康受試者,用15O-水標(biāo)記的PET掃描測(cè)定靜息、充血冠狀動(dòng)脈血流量,發(fā)現(xiàn)靜息冠脈血流量隨年齡增長(zhǎng)顯著增加(r=0.45, P<0.025);而充血冠脈血流量在 70歲以上受試者中顯著降低。
微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance, IMR)是量化微循環(huán)阻力的壓力-溫度衍生參數(shù),可特異性反應(yīng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力。IMR在臨床上可通過(guò)心導(dǎo)管檢查測(cè)定,可對(duì)心外膜冠狀動(dòng)脈到心肌微循環(huán)進(jìn)行功能學(xué)評(píng)價(jià)。為評(píng)估衰老是否會(huì)影響IMR,一項(xiàng)納入228名患者的心導(dǎo)管檢查結(jié)合心臟超聲檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng),充血狀態(tài)微血管阻力增加(R2=0.02, P=0.003),靜息狀態(tài)到充血狀態(tài)的微血管阻力差值降低(R2=0.03, P=0.002)。
此外,臨床上可采用18F-FDG的PET/CT成像可以測(cè)定冠狀動(dòng)脈心肌靶背景比(target-to-background ratio, TBR),定量評(píng)估冠狀動(dòng)脈炎癥水平,識(shí)別早期動(dòng)脈粥樣硬化。有研究納入309名無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病史的老年受試者行18F-FDG-PET/CT檢查,發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)與冠狀動(dòng)脈TBR增加顯著相關(guān)(r=0.18, P=0.004);冠狀動(dòng)脈TBR增加提示心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高(HR 4.25, P=0.003)。
冠脈微循環(huán)障礙和炎癥提示存在心臟衰老的可能,是心臟衰老的潛在標(biāo)志物。臨床上可用CFR、IMR和18F-FDG等指標(biāo)進(jìn)行量化。但CFR和IMR均為有創(chuàng)檢查,不適用于早期篩查。
5、心肌代謝功能紊亂
心臟代謝底物轉(zhuǎn)換與心臟衰老具相關(guān)性。心肌細(xì)胞能量底物獲取是機(jī)體產(chǎn)生大量ATP的關(guān)鍵,隨著年齡增長(zhǎng),心肌細(xì)胞能量底物發(fā)生改變,心肌代謝異常,導(dǎo)致心臟功能受損。
臨床上可以通過(guò)11C-棕櫚酸鹽、11C-葡萄糖標(biāo)記的PET掃描檢測(cè)心肌脂肪酸利用率、心肌葡萄糖利用率等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。PET檢查還可以通過(guò)掃描15O-水測(cè)量心肌血流量、11C-乙酸鹽測(cè)量心肌耗氧量、11C-棕櫚酸鹽測(cè)量心肌脂肪酸利用及氧化率、11C-葡萄糖測(cè)量心肌葡萄糖利用率。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)老年受試者的心肌脂肪酸利用率(35±10 nmol FFA/nmol O2*10-3 vs. 51±20 nmol FFA/nmol O2*10-3, P<0.005)、氧化率(33±10 nmol FFA/nmol O2*10-3 vs. 48±18 nmol FFA/nmol O2*10-3, P<0.004)較年輕受試者顯著降低,而心肌葡萄糖絕對(duì)利用率無(wú)顯著變化。
在衰老過(guò)程中,盡管心肌葡萄糖利用率絕對(duì)值沒(méi)有明顯變化,但由于心肌脂肪酸利用率下降,心肌葡萄糖代謝在心肌代謝底物中的相對(duì)占比可能增加。然而,這種代謝轉(zhuǎn)換的臨床意義有待進(jìn)一步研究。
推薦要點(diǎn):
1. 舒張功能下降是心臟衰老中的重要特征。臨床上可通過(guò)超聲心動(dòng)圖E/A或者E/e'進(jìn)行評(píng)估,可以作為心臟衰老標(biāo)志物(B級(jí)證據(jù),I級(jí)推薦)。
2. 收縮功能下降可反映心臟衰老程度。臨床上可采用GLS、TMI、Ea/Elv、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后峰值HR和最大EF進(jìn)行評(píng)估,可以作為心臟衰老潛在標(biāo)志物(B級(jí)證據(jù),Ⅱa級(jí)推薦)。
3. 竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙提示存在心臟衰老的可能,發(fā)展為心律失常及房顫可能性較大,臨床上可根據(jù)心臟超聲組織多普勒成像PA-TDI及動(dòng)態(tài)心電圖P波、T波、P-R間期、Q-T間期、QRS電軸特征進(jìn)行評(píng)估,可以作為心臟衰老標(biāo)志物(B級(jí)證據(jù),Ⅱa級(jí)推薦)。
4. 心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常提示存在心臟衰老的可能,可考慮用123I-MIBG和第三部分體液標(biāo)志物-內(nèi)分泌因子指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,可以考慮作為心臟衰老的功能性標(biāo)志物,但需要在后續(xù)的隊(duì)列性研究中驗(yàn)證(B級(jí)證據(jù),Ⅱa級(jí)推薦)。
5. 心臟衰老伴隨冠脈微循環(huán)障礙和炎癥,臨床上可以考慮18F-FDG、CFR和IMR指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,可以考慮作為心臟衰老的功能性標(biāo)志物(B級(jí)證據(jù),Ⅱb級(jí)推薦)。
6. 心臟代謝底物轉(zhuǎn)換與心臟衰老具相關(guān)性。臨床上可以通過(guò)11C-棕櫚酸鹽、11C-葡萄糖標(biāo)記的PET掃描檢測(cè)心肌脂肪酸利用率、心肌葡萄糖利用率等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,臨床意義有待進(jìn)一步研究,可以考慮作為心臟衰老功能標(biāo)志物(C級(jí)證據(jù),IIb級(jí)推薦)。
(二)心臟衰老的結(jié)構(gòu)特征和檢測(cè)
心臟衰老伴隨細(xì)胞水平至宏觀結(jié)構(gòu)的一系列變化。在臨床實(shí)踐中,超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振成像及核素顯像等多種成像技術(shù)可用于評(píng)估心臟衰老所伴隨的結(jié)構(gòu)變化。本共識(shí)推薦的心臟衰老結(jié)構(gòu)特征是依據(jù)現(xiàn)有研究中多種影像技術(shù)檢測(cè)到的與增齡相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)改變。
1、心臟向心性重塑
心臟向心性重塑是指心腔容積降低,心室質(zhì)量體積比增加,是老年心臟最常見(jiàn)的變化之一。隨著衰老相關(guān)氧化應(yīng)激增加,心肌細(xì)胞減少、細(xì)胞外基質(zhì)增生、剩余細(xì)胞代償性肥大,導(dǎo)致心腔容積減少。臨床上可通過(guò)心臟超聲或心臟核磁檢測(cè)左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume, LVSDV)、左室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI)及左室質(zhì)量體積比(mass to volume ratio, M/V ratio)等指標(biāo),評(píng)估心臟是否發(fā)生向心性重塑。
動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA)系列縱向研究發(fā)現(xiàn),在衰老過(guò)程中LVEDV逐漸降低,M/V ratio逐漸增加,但左室質(zhì)量隨年齡增長(zhǎng)而增加僅見(jiàn)于男性。宣武醫(yī)院納入550名21歲-70歲健康受試者行心臟核磁檢測(cè)發(fā)現(xiàn),年齡增長(zhǎng)伴隨LVEDV(r=-0.31, P<0.001)、LVSDV(r=-0.37, P<0.001)減低,舒張末期左室壁厚度(r=0.31, P<0.001)增加;但年齡增長(zhǎng)伴隨左室質(zhì)量增加僅見(jiàn)于女性(r=0.36, P<0.001)。
盡管多項(xiàng)既往研究表明室間隔厚度和左、右心房容積隨增齡增加,但近期一項(xiàng)納入14000余人次的心臟核磁研究定性分析發(fā)現(xiàn)隨時(shí)間推移,室間隔向左室腔增大;而定量分析發(fā)現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng),室間隔厚度會(huì)先增厚后降低。阜外醫(yī)院納入200名20歲-70歲的健康受試者行心臟核磁檢測(cè)發(fā)現(xiàn),隨年齡增長(zhǎng),收縮末期左房直徑(r=-0.25, P<0.001)、收縮末期右房容積(r=-0.22, P=0.002)均顯著降低。Bai.J等通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)自動(dòng)分析英國(guó)生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)(UK Biobank)26893人次的心臟核磁數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)與左房最大容積(left atrial maximum volume, LAV max)(β=?2.0, P= 9.1×10?44)、右房最大容積(right atrial maximum volume, RAV max)(β=?1.0, P=1.7×10?9)、左室心肌質(zhì)量(left ventricular myocardial mass, LVM)(β=?1.0, P =2.2×10?12)均呈顯著負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果提示,隨著年齡增加,心臟出現(xiàn)向心性重塑,表現(xiàn)為左心室容積減少、質(zhì)量體積比增加。然而,衰老與心室質(zhì)量、室間隔厚度、心房大小之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議,有待進(jìn)一步研究。
2、冠狀動(dòng)脈鈣化
心臟衰老會(huì)伴隨冠狀動(dòng)脈阻塞性病變?cè)黾樱}化程度增加。隨著年齡增長(zhǎng),冠脈內(nèi)膜出現(xiàn)脂質(zhì)氧化、內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、凋亡小體形成,其內(nèi)含有鈣晶體沉積所需的鈣及磷酸鹽,可促進(jìn)羥基磷灰石針狀體形成,誘導(dǎo)冠脈內(nèi)膜鈣化。同時(shí)衰老伴隨腎功能減低、鈣磷代謝失衡,鈣鹽異常沉積,誘導(dǎo)冠脈中膜鈣化。臨床上可用冠狀動(dòng)脈造影計(jì)算機(jī)斷層掃描(coronary computed tomography angiography, CCTA)評(píng)估冠狀動(dòng)脈管腔狹窄嚴(yán)重程度、斑塊鈣化等冠脈情況。基于CCTA的冠脈鈣化積分(coronary artery calcification score, CACS),臨床上最常用的是Agatston評(píng)分,為心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。
根據(jù)計(jì)算機(jī)斷層血管造影成像明確動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展(Progression of AtheRosclerotic PlAque DetermIned by Computed TomoGraphic Angiography Imaging,PARADIGM)子研究納入1153名連續(xù)接受CCTA檢查的受試者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),隨著年齡增長(zhǎng),總斑塊體積增加(1st 四分位數(shù) 7.8mm3/年, 4th 四分位數(shù) 12.1mm3/年, P=0.001),致密鈣化斑塊體積增加(1st 四分位數(shù) 2.5mm3/年, 4th 四分位數(shù) 7.1mm3/年, P<0.001)。解放軍總醫(yī)院納入338名老年患者CCTA進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng),阻塞性冠狀動(dòng)脈病變百分比顯著增加(P<0.001),鈣化斑塊體積加速。上述結(jié)果提示,衰老與冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊增加相關(guān),CCTA測(cè)定的CACS可作為心臟衰老的潛在標(biāo)志物。
3、心外膜脂肪沉積
心臟衰老伴隨心包組織脂肪沉積增多。隨著年齡增長(zhǎng),心外膜組織慢性缺氧性損傷增多,白色脂肪組織在心外膜區(qū)域積累。心外膜脂肪組織可合成和分泌多種促炎性脂肪因子,誘導(dǎo)心臟纖維化、房性心律失常,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。臨床上可用心臟超聲測(cè)量心外膜脂肪組織厚度、心臟CT測(cè)量全心外膜脂肪組織體積、心臟核磁測(cè)量肺動(dòng)脈分叉處和心肌最下橫切面之間的心外膜脂肪體積指數(shù),評(píng)估心外膜脂肪沉積量。
一項(xiàng)小樣本研究納入58名健康受試者行心臟核磁發(fā)現(xiàn)老年受試者的心外膜脂肪體積指數(shù)顯著高于年輕受試者(54.7 ml/m2±27.1 vs. 34.5 ml/m2±18.6, P<0.01)。Jill.M.C等根據(jù)MESA隊(duì)列6814名受試者心臟CT結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡越大,受試者心外膜脂肪體積指數(shù)越大(P<0.001);男性華人的心外膜脂肪體積量(根據(jù)身高、年齡、部位調(diào)整后)在各種族中最大(P<0.001);心外膜脂肪體積與冠狀動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度相關(guān)(PR 1.06, 95%CI 1.04-1.08, P<0.0001)。上述結(jié)果提示,年齡增長(zhǎng)伴隨心外膜脂肪沉積增多,心外膜脂肪沉積量可作為心臟衰老的潛在標(biāo)志物。
4、瓣膜鈣化及狹窄
心臟衰老會(huì)伴隨心臟瓣膜的鈣化及狹窄。該變化的潛在機(jī)制是年齡增長(zhǎng)伴隨內(nèi)皮屏障功能障礙,血液中脂質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下間隙,誘導(dǎo)炎癥、纖維化、基質(zhì)重塑及鈣沉積,進(jìn)而導(dǎo)致瓣膜鈣化和狹窄。其中,主動(dòng)脈瓣狹窄是最常見(jiàn)的瓣膜性心臟病,其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。目前心臟超聲是診斷主動(dòng)脈瓣狹窄的金標(biāo)準(zhǔn),成人正常主動(dòng)脈瓣開(kāi)口面積為 3-4 cm2。在早期病程中,主動(dòng)脈瓣開(kāi)口面積通常每年減少 0.1 cm2,但是具體減少面積會(huì)根據(jù)危險(xiǎn)因素而變化。需要注意的是,部分老年人沒(méi)有明顯的心臟瓣膜鈣化及狹窄,因此在臨床上評(píng)估心臟衰老,需要將心臟瓣膜鈣化、狹窄指標(biāo)與其他心臟衰老標(biāo)志物相結(jié)合。
5、心肌纖維化與心肌水腫
心臟衰老過(guò)程中膠原蛋白沉積增多,心肌纖維化程度增加;心室充盈壓增加,可能引起心肌水腫。臨床上可用心臟核磁晚期釓增強(qiáng)成像和心臟T1映射測(cè)定細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction, ECV)、心臟T1值,評(píng)估心肌纖維化程度。用心臟核磁心肌T2映射測(cè)定心臟T2值,評(píng)估心肌水腫程度。MESA隊(duì)列1231名參與者的心臟核磁研究提示高齡與心臟T1值降低(P<0.05)、ECV值增加(slope=0.052% /年,P=0.012)相關(guān)。兩項(xiàng)小樣本研究表明隨年齡增長(zhǎng),心臟整體T2值增加。
近年來(lái),隨著核素成像技術(shù)的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)成纖維活化蛋白抑制劑(fibroblast activating protein inhibitor, FAPI)可用于成纖維細(xì)胞激活放射性示蹤,68Ga-FAPI、18F-NOTA-FAPI的PET/CT成像可定量測(cè)定心肌靶背景比(target-to-background ratio, TBR),評(píng)估心肌纖維化程度。一項(xiàng)小樣本研究表明,年齡增長(zhǎng)與18F-NOTA-FAPI PET/CT成像測(cè)得的心肌TBR值相關(guān)(P<0.05)。上述研究提示,衰老與心肌纖維化、心肌水腫存在相關(guān)性,心臟核磁測(cè)定的心臟T1值、T2值、ECV值可作為潛在的心臟衰老標(biāo)志物。18F-NOTA-FAPI 、68Ga-FAPI PET/CT測(cè)定的成纖維細(xì)胞激活程度可能與心臟衰老相關(guān),有待進(jìn)一步研究。
推薦要點(diǎn):
1. 左心室向心性重塑可以作為心臟衰老的影像學(xué)標(biāo)志。臨床上可用心臟超聲、心臟核磁測(cè)量左室舒張末期容積、左室舒張末期容積指數(shù)、左室質(zhì)量體積比等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估(B級(jí)證據(jù),I級(jí)推薦)。
2. 冠狀動(dòng)脈鈣化可作為心臟衰老的影像學(xué)標(biāo)志。臨床上可用CCTA測(cè)定冠狀動(dòng)脈鈣化積分進(jìn)行評(píng)估(B級(jí)證據(jù),IIa級(jí)推薦)。
3. 心外膜脂肪沉積可作為心臟衰老的影像學(xué)標(biāo)志。臨床上可用心臟超聲、心臟CT、心臟核磁測(cè)定心外膜脂肪厚度、心外膜脂肪體積、心外膜脂肪體積指數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估(B級(jí)證據(jù),IIa級(jí)推薦)。
(三)體液生物標(biāo)志物
血液等體液中生物活性成分的診斷分析具有微創(chuàng)性、高敏性等特點(diǎn),可以作為評(píng)估心臟衰老的重要輔助手段。本共識(shí)旨在推薦心臟衰老相關(guān)生物標(biāo)志物,因此對(duì)體液生物標(biāo)志物的尋找策略是篩選體液中的心肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物或很可能與心臟衰老水平高度相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。這些體液生物標(biāo)志物一方面能夠?yàn)樾呐K衰老的診斷提供重要的附加信息,另一方面也可以給臨床干預(yù)心臟衰老提供指導(dǎo)意見(jiàn)。但是,這些體液生物標(biāo)志物在各種急慢性心臟疾病或其他器官衰老中也可能會(huì)發(fā)生變化,并非心臟衰老的特異性生物標(biāo)志物,在用于心臟衰老標(biāo)志物研究中應(yīng)注意鑒別。在此,我們將基于“N+X”邏輯框架分別介紹系統(tǒng)性(N)的和心臟特異性(X)的體液標(biāo)志物。
1、系統(tǒng)性體液標(biāo)志物
1.1 內(nèi)分泌因子
1.1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)
RAAS對(duì)心臟的正常發(fā)育、心臟功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液平衡的維持、血壓調(diào)節(jié)等有著重要的作用。RAAS紊亂是誘發(fā)衰老和心臟疾病的重要因素。大量的人群和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究表明血漿中Ang II水平在老年個(gè)體中顯著上升。Ang II的增加會(huì)導(dǎo)致心臟發(fā)生心肌肥大、心肌纖維化、冠狀動(dòng)脈重塑等心臟衰老表型。因此,可以考慮將血漿Ang II作為心臟衰老的參考體液生物標(biāo)志物。但是,Ang II在高血壓患者中也會(huì)高,但這部分人未必很早就出現(xiàn)心臟衰老;因此,Ang II在用于輔助評(píng)估心臟衰老時(shí)需要和其他指標(biāo)聯(lián)合使用。
1.1.2 甲狀旁腺激素
甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類(lèi)激素,其主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝,促使血鈣的升高和血磷的下降。有臨床研究表明,老齡會(huì)增加血漿中PTH水平。在老年個(gè)體中,血漿PTH水平與左心室肥厚等心臟衰老表型密切相關(guān),提示血漿PTH可能是心臟衰老的生物標(biāo)志物。
1.2 細(xì)胞因子
1.2.1 炎性小體因子-白介素-1β和白介素-18β
NLRP3炎性小體是心臟細(xì)胞和器官衰老的重要參與因素,其發(fā)揮作用依賴(lài)于下游效應(yīng)分子白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和白介素-18(interleukin-18, IL-18)。IL-1β和IL-18作為促炎因子可以引起心臟纖維化和心臟肥大等心臟衰老表型。血漿IL-1β水平已被廣泛應(yīng)用于臨床評(píng)估衰老相關(guān)心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此,可考慮將IL-1β作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。
1.2.2 衰老相關(guān)分泌表型因子
衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)因子是一類(lèi)衰老細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子,可以驅(qū)動(dòng)器官衰老和功能受損。除上述IL-1β和IL-18外,還有其他SASP因子參與心臟衰老。在衰老的心臟中,成纖維細(xì)胞分泌IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)等經(jīng)典SASP因子,內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6、PAI-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1, MMP-1)、MMP-3、內(nèi)皮素1(endothelin 1, EDN1)等經(jīng)典SASP因子,而心肌細(xì)胞則分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2(transforming growth factor-β2, TGF-β2)、生長(zhǎng)分化因子15(growth differentiation factor 15, GDF15)、等非經(jīng)典SASP因子。這些SASP因子在心臟衰老和疾病中均扮演著重要的角色。其中部分SASP因子的血漿水平與心臟衰老的關(guān)系已經(jīng)有較強(qiáng)臨床證據(jù)。
TGF-β家族:TGF-β家族是細(xì)胞和器官衰老的重要標(biāo)志物。TGF-β可以誘導(dǎo)心肌組織中的多種細(xì)胞發(fā)生衰老并導(dǎo)致心臟整體衰老和功能減退。例如,TGF-β家族中激活素A(activin A)在心臟衰老中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)納入899例受試者的臨床研究顯示,老齡會(huì)增加血漿activin A水平,而activin A可以促進(jìn)心臟發(fā)生衰老相關(guān)的心肌肥大和收縮舒張功能下降。因此,可考慮將TGF-β家族activin A作為心臟衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物。
內(nèi)皮素:內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一類(lèi)多肽,包括EDN1-3。內(nèi)皮素可以作用于內(nèi)皮素受體從而激活成纖維細(xì)胞或?qū)е滦募〖?xì)胞肥大并誘發(fā)心肌纖維化和心肌肥大等心臟衰老表型。血漿內(nèi)皮素水平在衰老個(gè)體血漿中顯著增加。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的納入1538例受試者的臨床研究顯示,血漿EDN1濃度的升高增加了衰老相關(guān)左心室舒張功能降低的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的臨床隊(duì)列研究也表明EDN1血漿水平與衰老相關(guān)的左心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此,可以考慮將EDN1作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。
GDF15:GDF15的血漿水平在老年個(gè)體中顯著增加,并且GDF15會(huì)增加心臟衰老風(fēng)險(xiǎn)。例如,一項(xiàng)納入53486例受試者的薈萃研究顯示,血漿GDF15增加了老年相關(guān)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)納入2001例社區(qū)老年受試者的長(zhǎng)達(dá)十年的隨訪(fǎng)研究顯示血漿GDF15水平與老年相關(guān)的房顫密切相關(guān),并且影響10年全因死亡率。因此,可以考慮將GDF15與其他心臟衰老標(biāo)志物一起作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。
1.2.3 其他細(xì)胞因子
超敏C反應(yīng)蛋白:C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎病等衰老相關(guān)疾病的體液生物標(biāo)志物。一項(xiàng)納入2437例受試者的臨床觀察性研究表明隨年齡增大血漿CRP水平增高。血漿CRP水平與不良的衰老相關(guān)事件呈正相關(guān),特別是超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)可用于獨(dú)立評(píng)估衰老相關(guān)心臟事件。Hs-CRP已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)測(cè)心臟事件。因此,可以考慮將hs-CRP作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。
CC基序趨化因子配體17:CC基序趨化因子配體17(C-C motif chemokine ligand 17, CCL17)可以促進(jìn)個(gè)體衰老和衰老相關(guān)心臟病變。國(guó)內(nèi)外隊(duì)列研究均表明老齡會(huì)增加血漿CCL17水平,而CCL17的增高提示老年相關(guān)的冠心病和心梗事件增加。這些證據(jù)表明CCL17可能作為評(píng)估心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。
胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7:兩項(xiàng)獨(dú)立的臨床研究(n=4263/1913)均表明血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein-7, IGFBP7)水平在老年個(gè)體中顯著增加。IGFBP7可以促進(jìn)心臟收縮功能障礙、心肌纖維化和心臟細(xì)胞衰老等心臟衰老表型。因此,可以考慮將IGFBP7作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。
1.3 代謝小分子
1.3.1 神經(jīng)酰胺和卵磷脂
神經(jīng)酰胺是一種會(huì)誘導(dǎo)心臟脂毒性的鞘磷脂,可以驅(qū)動(dòng)心臟衰老和相關(guān)疾病的發(fā)生。食物來(lái)源的卵磷脂也是心臟衰老及相關(guān)疾病的重要危險(xiǎn)因素。血漿神經(jīng)酰胺和卵磷脂水平與老年相關(guān)的不良心臟事件密切相關(guān)。一項(xiàng)納入10803例受試者的多中心臨床隊(duì)列研究表明,基于神經(jīng)酰胺和卵磷脂的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(Cardiovascular Event Risk Test 2, CERT2)可以有效地預(yù)測(cè)老齡相關(guān)的冠心病事件。另一項(xiàng)利用CERT2的老年隊(duì)列研究也表明該評(píng)分與心臟衰老相關(guān)事件密切相關(guān)。因此,可考慮將基于神經(jīng)酰胺和卵磷脂(LC-MS法測(cè)定)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分CERT2作為評(píng)估心臟衰老相關(guān)的參考指標(biāo)。
1.3.2 氧化三甲胺
氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)由食物中的卵磷脂代謝產(chǎn)生。在健康人群中,中老年人血漿TMAO水平明顯高于年輕人。血漿TMAO會(huì)引起老年相關(guān)的心肌肥厚、心肌纖維化、房顫和冠心病等,并且縮短心衰病人生存期。一項(xiàng)納入4007例患者的隨訪(fǎng)研究表明,血漿TMAO水平與不良的心臟衰老事件密切相關(guān)。這些證據(jù)提示TMAO可能是心臟衰老的誘發(fā)因素和潛在的體液生物標(biāo)志物。
2、心肌特異性生物標(biāo)志物
2.1 心肌特異性蛋白
目前用于心臟功能診斷的心肌特異性體液生物標(biāo)志物包括B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)、心肌酶譜、肌鈣蛋白、肌紅蛋白等。其中,BNP和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)是心臟功能降低的重要血液指標(biāo)。一項(xiàng)納入1079例老年受試者的臨床研究表明NT-proBNP是生物學(xué)年齡的良好指標(biāo)。另一項(xiàng)納入2364例老年受試者的隊(duì)列研究表明血漿NT-proBNP水平可用于患者預(yù)后評(píng)估。因此,可以考慮將NT-proBNP作為心臟衰老和心功能下降的體液生物標(biāo)志物。心肌酶、肌鈣蛋白(如超敏肌鈣蛋白T, hs-TnT)、肌紅蛋白等也是心臟損傷的重要血液指標(biāo),但這些血液指標(biāo)是否可用作心臟衰老標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。
2.2 其他潛在的心肌特異性生物標(biāo)志物
其他可能作為心臟特異性衰老標(biāo)志物的潛在因子包括:心肌細(xì)胞特異性的外泌體/囊泡、心肌細(xì)胞特異性游離DNA或RNA(包括mRNA、microRNA、circRNA和lncRNA等)等。這方面的研究進(jìn)展較快,但是大部分研究集中于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,臨床研究偏少。這些潛在體液成分的血漿濃度及其與衰老的關(guān)聯(lián)性還有待進(jìn)一步在人群隊(duì)列中明確。此外,目前對(duì)于心臟衰老體液標(biāo)志物的研究大部分集中在血漿成分的分析,僅有少部分涉及尿液(如尿液BNP水平等)。
推薦要點(diǎn):
1. 血漿IL-1β、IL-6、hs-CRP、神經(jīng)酰胺和卵磷脂等非心肌特異性標(biāo)志物:其增高與心臟衰老相關(guān)并已被應(yīng)用于臨床診斷和預(yù)后分析。推薦作為評(píng)估心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物。(B級(jí)證據(jù),Ⅱa級(jí)推薦)。
2. 血漿Ang II、PTH等內(nèi)分泌因子和GDF15、CCL17、IGFBP7等細(xì)胞因子以及TMAO等代謝小分子:已有大量臨床證據(jù)表明它們與心臟衰老相關(guān)但未被臨床應(yīng)用,可以考慮將這些分子作為評(píng)估心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物(B級(jí)證據(jù),Ⅱa級(jí)推薦)。
3. 血漿IL-18、PAI1、TGF-β、MMPs、EDNs等因子:已有部分臨床資料提示它們與心臟衰老相關(guān)但并未被臨床應(yīng)用,可以考慮作為心臟衰老相關(guān)的候選體液生物標(biāo)志物(C級(jí)證據(jù),Ⅱb級(jí)推薦)。
4. 血漿NT-proBNP、hs-TnT等經(jīng)典的反映心肌受損的心肌特異性蛋白:其增高提示心臟衰老風(fēng)險(xiǎn)并且這些指標(biāo)被廣泛用于臨床診斷。推薦作為評(píng)估心臟衰老相關(guān)的體液生物標(biāo)志物(B級(jí)證據(jù),Ⅱa級(jí)推薦)。
四、“心齡”預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建
心臟衰老涉及心臟分子、結(jié)構(gòu)、功能等多方面的改變。為了精準(zhǔn)評(píng)估心臟衰老,需要集合多層次、多維度的信息與數(shù)據(jù)。近年來(lái),心臟的生物學(xué)年齡相關(guān)研究已有一定的進(jìn)展。
1、心齡評(píng)估模型
生物學(xué)年齡已被證明優(yōu)于時(shí)序年齡衡量個(gè)體衰老的真實(shí)差異,但生物學(xué)年齡的量化方法在衰老研究領(lǐng)域至今未達(dá)成共識(shí)。上述心臟衰老標(biāo)志物為精準(zhǔn)評(píng)估心臟的生物學(xué)年齡(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“心齡”,heart age)提供量化指標(biāo)的選擇對(duì)象與范圍;反之,心齡可為心臟衰老標(biāo)志物的研究提供標(biāo)準(zhǔn)化考核與評(píng)估體系。此外,心齡的評(píng)估與心臟衰老及相關(guān)疾病的機(jī)制與干預(yù)研究相輔相成,為早期識(shí)別病理性心臟衰老提供檢測(cè)方法,為及時(shí)預(yù)警心臟衰老相關(guān)疾病提供路徑,為精準(zhǔn)評(píng)價(jià)心臟衰老相關(guān)疾病及治療效果提供依據(jù)。
傳統(tǒng)心齡評(píng)估常通過(guò)Framingham 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(Framingham risk score, FRS)進(jìn)行預(yù)測(cè),在一些臨床指南中,這是基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防心血管疾病方法的關(guān)鍵組成部分。然而,一項(xiàng)覆蓋全球41個(gè)國(guó)家的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),成年人的預(yù)測(cè)心臟年齡總體大于實(shí)際年齡,最高相差40歲,這表明傳統(tǒng)心齡評(píng)估的精確度不夠高。機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展和人體生理信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建立促進(jìn)了基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法“心齡評(píng)估模型”研究的興起。當(dāng)前,心齡評(píng)估模型的構(gòu)建多基于通過(guò)磁共振影像和心電圖數(shù)據(jù)獲得的信息。通過(guò)磁共振影像可提取心臟的代謝組特征、解剖特點(diǎn)等信息,而通過(guò)心電圖則可提取心臟的心率、心電特征等信息。盡管這類(lèi)基于影像組學(xué)和心電圖數(shù)據(jù)構(gòu)建的“心齡評(píng)估模型”在基礎(chǔ)和臨床研究中都極具潛力與應(yīng)用價(jià)值,但當(dāng)前的模型尚缺乏基于多中心大樣本量的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證與優(yōu)化。
2、心臟衰老預(yù)測(cè)模型和心臟衰老相關(guān)疾病預(yù)測(cè)模型
多項(xiàng)研究表明,基于模型評(píng)估預(yù)測(cè)的心齡與時(shí)序年齡存在一定的差值,即“心齡差(heart age gap, HAG)”。心齡差可以反映個(gè)體心臟是否存在加速衰老或延遲衰老的情況,為預(yù)測(cè)個(gè)體心臟衰老的發(fā)展速率和預(yù)警心臟衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展提供重要參考依據(jù)。目前,運(yùn)用于心臟衰老預(yù)測(cè)模型的機(jī)器學(xué)習(xí)算法主要包括深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network, DNN)、廣義線(xiàn)性模型(generalized linear models, GLM)、梯度增強(qiáng)模型(gradient-boosted model, GBM)、分類(lèi)與回歸樹(shù)(classification and regression tree, CART)、樹(shù)型樸素貝葉斯算法(tree-augmented naive Bayesian network, TAN)等?;谏鲜龇椒ǖ贸龅男凝g差已被用于多種心臟衰老相關(guān)疾病的預(yù)測(cè),如高血壓、心力衰竭、中風(fēng)、急性心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈病、房顫。例如,研究發(fā)現(xiàn)基于心電圖數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)心齡差大于7歲的患者中,既往合并心血管疾病的比例更高。值得注意的是,當(dāng)前的心齡預(yù)測(cè)尚缺乏特異性生物標(biāo)志物及計(jì)算模型,難以作為心臟衰老相關(guān)疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),還需考慮結(jié)合疾病特異性標(biāo)志物進(jìn)行應(yīng)用。此外,其對(duì)疾病預(yù)后的評(píng)估預(yù)測(cè)尚缺乏有效的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的對(duì)比和驗(yàn)證。
心臟衰老和功能退化過(guò)程涉及分子-細(xì)胞-器官-機(jī)體的多層次、多維度的改變?;谟跋駥W(xué)、電生理學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科的技術(shù)手段,結(jié)合人工智能的建模與分析方法,建立基于多模態(tài)生物標(biāo)志物的心齡模型和心臟疾病預(yù)測(cè)模型,以高精度、高效率、低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟衰老及相關(guān)疾病提供科學(xué)評(píng)估與預(yù)警,是未來(lái)的研究方向。
五、未來(lái)工作規(guī)劃及展望
(一)重點(diǎn)推薦的心臟衰老生物標(biāo)志
根據(jù)專(zhuān)家討論,從功能、結(jié)構(gòu)和體液三個(gè)維度推薦以下心臟衰老標(biāo)志物(表2),未來(lái)將在不同年齡段隊(duì)列中進(jìn)行重點(diǎn)驗(yàn)證:
(1)功能標(biāo)志物:舒張功能下降、收縮功能下降、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙、心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常;(2)結(jié)構(gòu)標(biāo)志物:左心室向心性重塑、冠狀動(dòng)脈鈣化、心外膜脂肪沉積;(3)體液標(biāo)志物:非心肌特異性標(biāo)志物(IL-1b、IL-6、hs-CRP、神經(jīng)酰胺和卵磷脂)、心肌特異性標(biāo)志物(NT-proBNP、hs-TnT)。

表2 重點(diǎn)推薦的心臟衰老生物標(biāo)志物
縮寫(xiě)詞:Echo,超聲心動(dòng)圖;CMR,心臟磁共振成像;ECG,心電圖;SPECT,單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描;ELISA,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn);PET,正電子發(fā)射斷層掃描;CT,計(jì)算機(jī)斷層掃描;CCTA,冠脈計(jì)算機(jī)斷層血管造影
(二)我國(guó)心臟衰老標(biāo)志物研究的工作路線(xiàn)
(1)建立我國(guó)多中心衰老隊(duì)列:結(jié)合臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)研究,發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證心臟衰老生物標(biāo)志物,構(gòu)建適合中國(guó)人群的心臟衰老標(biāo)志的參考體系;預(yù)測(cè)心臟衰老的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),明確心臟衰老及相關(guān)疾病的個(gè)性化干預(yù)時(shí)間窗。(2)基于人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)方法,構(gòu)建心臟衰老評(píng)估模型及心臟衰老相關(guān)疾病預(yù)測(cè)模型。(3)推動(dòng)產(chǎn)、學(xué)、研全鏈條多環(huán)節(jié)的協(xié)同發(fā)展,促進(jìn)成果應(yīng)用轉(zhuǎn)化。通過(guò)多方的共同努力,最終提高我國(guó)老年心臟健康水平。
附:參加討論專(zhuān)家(姓氏拼音排列)
卜軍(上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院)、曹春梅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院北京臨床研究所)、曹豐(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)、車(chē)陽(yáng)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)、陳厚早(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)、陳思琪(中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所)、黎?。ū本┽t(yī)院)、李子?。ū本┐髮W(xué)第三醫(yī)院)、劉光慧(中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所)、陸瑤(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)、裴鋼(同濟(jì)大學(xué))、曲靜(中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所)、沈濤(北京醫(yī)院)、宋默識(shí)(中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所)、孫愛(ài)軍(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、唐小強(qiáng)(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)、唐熠達(dá)(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、陶凌(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)、王利(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)、王淼(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)、王延江(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)、肖俊杰(上海大學(xué)心血管研究所)、徐明(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、張存泰(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)、張唯薇(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)、張維綺(中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所)、張巖(北京大學(xué)心血管科學(xué)研究所)、趙迎新(北京安貞醫(yī)院)
全文鏈接:https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad035
引用:Aging Biomarker Consortium, Weiwei Zhang, Yang Che, Xiaoqiang Tang, Siqi Chen, Moshi Song, Li Wang,Ai-Jun Sun, Hou-Zao Chen, Ming Xu, Miao Wang, Jun Pu, Zijian Li, Junjie Xiao, Chun-Mei Cao, Yan Zhang, Yao Lu, Yingxin Zhao, Yan-Jiang Wang, Cuntai Zhang, Tao Shen, Weiqi Zhang, Ling Tao, Jing Qu, Yi-Da Tang, Guang-Hui Liu, Gang Pei, Jian Li, Feng Cao, A biomarker framework for cardiac aging: the Aging Biomarker Consortium consensus statement, Life Medicine, 2023; lnad035, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad035
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