近日，美國(guó)南加州大學(xué)（USC）著名神經(jīng)科學(xué)家Berislav V. Zlokovic被指控涉嫌“學(xué)術(shù)研究論文”與“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”雙雙造假，正在接受該校的內(nèi)部審查。

Zlokovic曾獲阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的“諾貝爾獎(jiǎng)”——波塔姆金獎(jiǎng)，被認(rèn)為是血腦屏障研究領(lǐng)域的奠基者。

值得關(guān)注的是，Zlokovic主導(dǎo)研發(fā)的抗中風(fēng)候選藥物3K3A-APC臨床試驗(yàn)已準(zhǔn)備進(jìn)行3期試驗(yàn)。這是一項(xiàng)有1400名中風(fēng)患者入組、獲資高達(dá)3000萬美元的人體藥物試驗(yàn)。現(xiàn)在，該試驗(yàn)計(jì)劃已經(jīng)被美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）暫停。

Berislav V. Zlokovic 圖源：USC

一份長(zhǎng)達(dá)113頁(yè)的舉報(bào)文件揭露了這項(xiàng)備受關(guān)注的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存疑。該文件由美國(guó)范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Matthew Schrag等撰寫并于日前提供給了《科學(xué)》雜志。

此外，Zlokovic實(shí)驗(yàn)室的4名前成員匿名接受《科學(xué)》采訪時(shí)稱，Zlokovic經(jīng)常迫使他們和實(shí)驗(yàn)室的其他成員調(diào)整數(shù)據(jù)。

斥資3000萬美元的人體藥物試驗(yàn)

Zlokovic與他人共同創(chuàng)辦了一家名為ZZ Biotech的生物制藥公司，并持有該公司約3%的股份。在ZZ Biotech的支持下，他指導(dǎo)開發(fā)了3K3A-APC，用于治療中風(fēng)后可能發(fā)生的腦細(xì)胞死亡。公開發(fā)布的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，藥物治療效果良好，減少了微小、無癥狀腦出血。

ZZ Biotech官網(wǎng)關(guān)于3K3A-APC的介紹。圖源：ZZ Biotech官網(wǎng)

2022年，NIH撥款3000萬美元，決定在1400名中風(fēng)后不久的患者身上使用3K3A-APC。

3K3A-APC之所以如此受重視，是因?yàn)橹酗L(fēng)治療藥物的開發(fā)難度極大、鮮有成功。當(dāng)前美國(guó)和歐洲只有唯一批準(zhǔn)的中風(fēng)藥物tPA（tissue plasminogen activator），后者可以通過清除中風(fēng)阻塞，極大地減少死亡和殘疾，但同時(shí)也可能導(dǎo)致危險(xiǎn)的腦出血。

而ZZ Biotech聲稱：3K3A-APC可以幫助減輕tPA導(dǎo)致的腦出血，并防止腦細(xì)胞死亡。

多年來，科學(xué)家們一直試圖減少中風(fēng)后可能發(fā)生的腦細(xì)胞死亡、出血和炎癥。由于3K3A-APC有潛力解決未滿足的醫(yī)療需求，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）給予了該化合物“快速通道”的資格，它甚至有望獲得“加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審查”。ZZ Biotech曾表示，新的試驗(yàn)應(yīng)在幾個(gè)月內(nèi)開始。

中風(fēng)治療藥物的開發(fā)難，除了疾病本身的復(fù)雜程度外，還因?yàn)槊绹?guó)卒中治療學(xué)術(shù)產(chǎn)業(yè)圓桌會(huì)議（STAIR）制定了嚴(yán)格的中風(fēng)治療臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

巧合的是，一篇2013年發(fā)表在期刊Stroke的論文中，Zlokovic及其同事評(píng)估了3K3A-APC的研究，發(fā)現(xiàn)它滿足了STAIR的所有標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)他們還提供了證據(jù)證明3K3A-APC減少了中風(fēng)受損的腦組織體積，并阻止tPA引起的一些出血。

如今，這一切正在遭受質(zhì)疑。

一份長(zhǎng)達(dá)113頁(yè)的舉報(bào)文件

關(guān)于3K3A-APC的2期試驗(yàn)結(jié)果，舉報(bào)文件提供了一個(gè)令人“震驚”的證據(jù)：接受3K3A-APC的66名中風(fēng)患者中有6名在治療后第一周內(nèi)死亡，而安慰劑組的 44名中風(fēng)患者中有1名在治療后一周內(nèi)死亡。盡管死亡率在一個(gè)月后趨于穩(wěn)定，但在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)——即治療后的90天里，接受該藥物的患者出現(xiàn)了更多的殘疾和依賴性。

在同一時(shí)期內(nèi)，接受3K3A-APC治療的患者死亡率和殘疾率都明顯高于接受安慰劑的患者。這意味著該藥物可能存在嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，并且沒有明顯的療效優(yōu)勢(shì)。

加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)家Wade Smith說：“在服用藥物的最初幾天內(nèi)死亡率增加了四倍，這確實(shí)讓我難以置信。” 在閱讀完舉報(bào)內(nèi)容后，Smith感到非常不安，以至于他當(dāng)晚無法入睡。

在這份文件中，舉報(bào)人還強(qiáng)調(diào)了對(duì)Zlokovic團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的35篇研究論文中的圖像，以及兩份3K3A-APC 2期試驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)的擔(dān)憂。

舉報(bào)文件包含的研究論文清單。圖源：舉報(bào)文件

Berislav V. Zlokovic的名字出現(xiàn)在上述所有出版物中，在其中29篇文章里（包括第二階段試驗(yàn)的主要報(bào)告），他均是通訊作者。最早的論文可以追溯至1997年，多數(shù)文章發(fā)表在《自然》和《細(xì)胞》等頂刊上。

主要檢舉人Matthew Schrag希望NIH在看到舉報(bào)文件后，對(duì)受到質(zhì)疑的論文展開全面審查。該文件的引言指出：“許多文章似乎需要撤回，而且這很可能還涉及一系列資助?！?/p>

腦科學(xué)研究領(lǐng)域的巨人

Zlokovic是國(guó)際公認(rèn)的阿爾茨海默病和中風(fēng)研究領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。他勤奮且多產(chǎn)，開創(chuàng)了周細(xì)胞研究的先河，這是一種圍繞大腦毛細(xì)血管并幫助維持血腦屏障的細(xì)胞。

Zlokovic還將血腦屏障與阿爾茨海默病聯(lián)系起來。β淀粉樣蛋白是引發(fā)阿爾茨海默病的“元兇”之一，血腦屏障有助于將β淀粉樣蛋白移出大腦。這項(xiàng)工作為他贏得了2009年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)頒發(fā)的價(jià)值10萬美元的波塔姆金獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)旨在表彰那些在皮克氏癥、阿爾茨海默病和相關(guān)腦退行性疾病領(lǐng)域，取得開創(chuàng)性和突破性成就的科研人員。

Zlokovic現(xiàn)任USC Zilkha神經(jīng)遺傳學(xué)研究所的主任。在Zlokovic的領(lǐng)導(dǎo)下，該校的研究所已擴(kuò)大到30多個(gè)實(shí)驗(yàn)室，年度資助額增加了10倍以上。據(jù)USC稱，他的籌款規(guī)模驚人。僅在過去10年就從私人渠道籌集了至少2800萬美元，而NIH向Zlokovic提供的資助總額則高達(dá)9300萬美元。

學(xué)術(shù)造假，欲蓋彌彰

相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家和科學(xué)偵探對(duì)舉報(bào)文件中列舉的論文，包括圖像及其他學(xué)術(shù)不端的跡象，進(jìn)行了專業(yè)的分析和研究，普遍認(rèn)為對(duì)Zlokovic的指控并非空穴來風(fēng)。

Schrag招募了法醫(yī)圖像分析師Kevin Patrick、美國(guó)哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家Mu Yang，以及著名的“學(xué)術(shù)打假人”Elisabeth Bik等，一起參與了對(duì)Zlokovic實(shí)驗(yàn)室工作的審查，并在PubPeer上發(fā)布了有關(guān)Zlokovic研究的評(píng)論。

分子生物學(xué)家Mike Rossner和Bik一致同意，舉報(bào)文件提供了許多Zlokovic論文中存在錯(cuò)誤或不當(dāng)行為的有力證據(jù)。

例如，2013年發(fā)表在The Journal of Neuroscience的一項(xiàng)研究表明，3K3A-APC可為腦細(xì)胞提供一系列保護(hù)。舉報(bào)人稱，研究中關(guān)于關(guān)鍵蛋白質(zhì)印跡的圖像，似乎被不正確地復(fù)制和水平翻轉(zhuǎn)。

2022年發(fā)表在Neuroscience的一項(xiàng)研究表明，3K3A-APC可以保護(hù)腦細(xì)胞和血腦屏障免受中風(fēng)損傷，但是其中一張關(guān)鍵圖片似乎是從2019年Nature Neuroscience的一篇非相干領(lǐng)域的論文復(fù)制而來的。

另外，舉報(bào)文件還表明，Zlokovic有兩篇相隔5年發(fā)表的論文，它們似乎使用了相同的圖像來表示不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

相隔5年發(fā)表的論文研究圖像對(duì)比

美國(guó)康奈爾大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師Chris Schaffer表示，這是在試圖掩蓋APC和3K3A-APC實(shí)際上并沒有保護(hù)腦細(xì)胞的跡象。

4名前實(shí)驗(yàn)室成員也指控Zlokovic逼迫他們和其他人操縱數(shù)據(jù)。他們都與Zlokovic合作多年，并與他一起發(fā)表文章。

成員們表示，他們的老板每周都期待新數(shù)據(jù)，或是符合他研究的假設(shè)數(shù)據(jù)。當(dāng)Zlokovic沒有獲得他想要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，他會(huì)經(jīng)常嚴(yán)厲地批評(píng)年輕科學(xué)家。

其中一位成員表示：“如果你不同意他的觀點(diǎn)，你將失去論文或項(xiàng)目的主要作者身份?！绷硪晃徽f：“如果數(shù)據(jù)看起來不符合假設(shè)，我們甚至不敢把它帶到實(shí)驗(yàn)室會(huì)議上。”

神經(jīng)學(xué)研究領(lǐng)域處境堪憂？

英國(guó)科技公司Digital Science的學(xué)術(shù)研究數(shù)據(jù)庫(kù)Dimensions Analytics的數(shù)據(jù)顯示，幾十年來，Zlokovic在血腦屏障和周細(xì)胞對(duì)中風(fēng)或阿爾茨海默病影響的研究總是被其他研究人員廣泛引用，處于世界領(lǐng)先地位。

學(xué)術(shù)研究數(shù)據(jù)庫(kù)Dimensions Analytics的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

舉報(bào)文件中，所有受到質(zhì)疑的論文都與Zlokovic對(duì)血腦屏障的研究有關(guān)，其中基礎(chǔ)科學(xué)論文（不包括最近公布的預(yù)印本）已被引用超過8400次。

Dimensions的數(shù)據(jù)顯示，平均而言，這些論文的影響力是同一領(lǐng)域或同一年份發(fā)表的同類論文的27倍，已有30家公司、大學(xué)和基金會(huì)在49項(xiàng)專利中引用了它們。

血腦屏障在腦淀粉樣血管病（CAA）、阿爾茨海默病、中風(fēng)和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中變得越來越重要。如果Zlokovic的工作真的存在上述學(xué)術(shù)不端的問題，神經(jīng)學(xué)研究的幾個(gè)子領(lǐng)域可能會(huì)面臨清算。

美國(guó)波士頓大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Andreas Charidimou表示：“我們需要清楚地知道，這些研究發(fā)現(xiàn)中哪些是可復(fù)制且正確的，哪些是完全錯(cuò)誤的?！?/p>

參考鏈接：

https://www.science.org/content/article/misconduct-concerns-possible-drug-risks-should-stop-stroke-trial-whistleblowers-say

https://keck.usc.edu/faculty-search/berislav-v-zlokovic/

https://www.science.org/content/article/nih-puts-hold-30-million-trial-potential-stroke-drug