·科學(xué)家們表示，這些工具不會完全取代實驗，但它們幫助尋找新藥的潛力不應(yīng)該被忽視?？柹f：“很多人希望AlphaFold 能夠解決所有事情，而許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家想尋找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困難。”

美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（The University of North Carolina System at Chapel Hill）的藥理學(xué)家布萊恩·羅斯（Bryan L. Roth）和加州大學(xué)舊金山分校（the University of California, San Francisco）的藥物化學(xué)家布萊恩·斯科特（Brian Shoichet）領(lǐng)導(dǎo)的團隊使用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測工具AlphaFold 識別數(shù)十萬種潛在的新迷幻分子，可能有助于開發(fā)新型抗抑郁藥，證明了AlphaFold 在新藥研發(fā)中的能力。相關(guān)研究已于當(dāng)?shù)貢r間2023年12月21日在論文預(yù)印本平臺bioRxiv上發(fā)表，未經(jīng)同行審評。

當(dāng)?shù)貢r間2024年1月18日，《自然》（Nature）雜志報道了這一發(fā)現(xiàn)，稱該研究首次表明，對于藥物發(fā)現(xiàn)來說，AlphaFold 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與實驗衍生的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一樣有用。相比之下，后者可能需要花費數(shù)月甚至數(shù)年時間，而前者只需按一下按鈕?！斑@一發(fā)現(xiàn)毫無疑問推動了AlphaFold 的發(fā)展。”《自然》的報道寫道。

AlphaFold 是總部位于英國倫敦的DeepMind 開發(fā)的人工智能（AI）工具。2020年，DeepMind 推出 AlphaFold2，改變了人們對蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式。2023年10月底，DeepMind 又推出 AlphaFold3，可以預(yù)測蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中幾乎所有分子的結(jié)構(gòu)，被認為有望改變藥物發(fā)現(xiàn)的“游戲規(guī)則”。

與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)已經(jīng)在制藥行業(yè)中被用來識別和改進不夠完善的藥物。一些科學(xué)家開始懷疑AlphaFold 的預(yù)測是否能代表新藥研發(fā)的“金標(biāo)準”實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

“媒體有很多炒作。每當(dāng)有人說‘某某工具將徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)’時，總會引起各方懷疑?！彼箍铺卣f。據(jù)他統(tǒng)計，過去至少有十多項研究都發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AlphaFold在蛋白質(zhì)-配體對接的建模方法中識別潛在藥物時，不如X射線晶體學(xué)等實驗方法獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有用。

蛋白質(zhì)-配體對接方法在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段很常見，主要模擬數(shù)億或數(shù)十億種化學(xué)物質(zhì)如何與靶蛋白的關(guān)鍵區(qū)域相互作用，以識別改變蛋白質(zhì)活性的化合物。過去的研究發(fā)現(xiàn)，AlphaFold 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在篩選可與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物方面表現(xiàn)很差。

羅斯和斯科特的團隊在檢查由AlphaFold 預(yù)測的兩種精神疾病相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時，與現(xiàn)有藥物進行了對照，得出了相似的結(jié)論。他們想知道，AlphaFold 預(yù)測出來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和實驗室做出來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相比，后者能結(jié)合的化合物是不是更多。

為了驗證，該團隊使用兩種蛋白質(zhì)的實驗結(jié)構(gòu)來虛擬篩選數(shù)億種潛在藥物，并用從AlphaFold 數(shù)據(jù)庫中提取的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型進行了相同的篩選，合成了數(shù)百種最有潛力的化合物，然后在實驗室中測量它們的活性。

AlphaFold 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和實驗衍生的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)篩選出來的候選藥物完全不同，但命中率（能夠改變蛋白質(zhì)活性的化合物比例）幾乎相同。AlphaFold 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)確定了最能有效激活血清素受體的化合物，“迷幻藥之王”LSD也通過部分激活血清素受體起作用。這表明，AlphaFold 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)所篩選出來的化合物可能成為抗抑郁新藥。斯科特說：“這是一個真正的新結(jié)果。”

瑞典烏普薩拉大學(xué)（the University of Uppsala in Sweden）的計算化學(xué)家簡·卡爾森（Jens Carlsson）團隊發(fā)現(xiàn)，AlphaFold 善于識別熱門靶點G蛋白偶聯(lián)受體藥物，命中率約為60%，不過相關(guān)論文尚未發(fā)表?！拔覍lphaFold 預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有信心，它可能會改變藥物發(fā)現(xiàn)的正常途徑。”卡爾森說。

加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（the University of British Columbia in Vancouver）的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家斯瑞拉姆·薩卜拉曼（Sriram Subramaniam）說，斯科特和羅斯團隊挑選的兩種蛋白質(zhì)非常適合使用AlphaFold 來預(yù)測，相關(guān)蛋白質(zhì)的實驗?zāi)Ｐ?、藥物與它們結(jié)合的區(qū)域的詳細圖譜都很容易獲得。

AI制藥先驅(qū)、美國薛定諤公司（Schrodinger, Inc.）的研發(fā)總裁凱文·阿克薩亞（Karen Akinsanya）認為：“這不是靈丹妙藥。預(yù)測的結(jié)構(gòu)對一些藥物靶點有幫助，但對另一些則沒有幫助，而且并不總是清楚哪個適用。即使預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以幫助識別線索，通常也需要更詳細的實驗?zāi)Ｐ蛠韮?yōu)化特定候選藥物的特性?！?/p>

斯科特同意AlphaFold 預(yù)測并非普遍適用的觀點，“有很多預(yù)測模型我們都沒有嘗試推進過，因為我們認為它們太糟糕了?！彼烙嫞诖蠹s三分之一的案例中，AlphaFold 預(yù)測的結(jié)構(gòu)可以助推項目啟動，從而將項目的時間縮短幾年。

科學(xué)家們表示，這些工具不會完全取代傳統(tǒng)實驗，但它們幫助尋找新藥的潛力不應(yīng)該被忽視。卡爾森說：“很多人希望AlphaFold 能夠解決所有事情，許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家想尋找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困難?！?/p>