近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科團(tuán)隊在脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤研究方面再獲新進(jìn)展，創(chuàng)新性提出增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤免疫原性的新策略。

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，約30%-36%的NSCLC晚期患者會出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移。NSCLC脊柱轉(zhuǎn)移瘤具有高惡性度、生長迅速的特點，常伴有多種并發(fā)癥且容易復(fù)發(fā)，使得傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)等治療手段效果有限。

研究圖示 本文圖片均為復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院供圖

研究表明，患有NSCLC脊柱轉(zhuǎn)移瘤的患者中，有骨轉(zhuǎn)移和無骨轉(zhuǎn)移者的1年生存率分別為5%和37%。盡管免疫檢查點阻斷（ICB）治療在癌癥治療中展現(xiàn)出顯著的效果，但由于NSCLC的免疫原性較差，ICB治療在此類癌癥中的緩解率僅為30%左右，在伴有骨轉(zhuǎn)移的患者中，ICB治療的療效進(jìn)一步降低。當(dāng)前，對于NSCLC在轉(zhuǎn)移過程中免疫逃逸機(jī)制尚不清晰，因此亟須探索更有效的干預(yù)策略以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，并有效治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤。

1月29日，澎湃新聞記者從復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院獲悉，2023年11月14日，該院董健教授團(tuán)隊于國際頂尖納米材料期刊《ACS Nano》（IF 17.1）在線發(fā)表了題為“Golgi Apparatus-Targeted Photodynamic Therapy for Enhancing Tumor Immunogenicity by Eliciting NLRP3 Protein-Dependent Pyroptosis”的研究成果。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教授董?。ㄗ笠唬┑裙强茍F(tuán)隊部分成員。

這項研究開發(fā)了一種高爾基體靶向光動力策略，通過精確定位細(xì)胞器來誘導(dǎo)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）的激活，以促進(jìn)隨后細(xì)胞內(nèi)促炎內(nèi)容物的釋放，從而產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴以增強(qiáng)先天免疫力。此外，這種急性NLRP3上調(diào)還激活了其下游經(jīng)典半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）依賴性焦亡，以增強(qiáng)腫瘤免疫原性，觸發(fā)適應(yīng)性免疫，有效激活抗腫瘤免疫和長期免疫記憶。

研究證明了ChS-Ce6納米囊泡可以有效地實現(xiàn)腫瘤積累，且全身無明顯毒性。從機(jī)制上講，這種高爾基體靶向PDT可以強(qiáng)烈促進(jìn)NLRP3的激活，隨后依賴caspase-1釋放促炎細(xì)胞因子，并通過GSDMD依賴的細(xì)胞焦亡的經(jīng)典炎癥小體途徑，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞中的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，增加腫瘤中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤，并激活持久的免疫記憶。

通過進(jìn)一步體內(nèi)外實驗證明，ChS-Ce6自組裝納米囊泡有效地抑制了肺癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤的生長復(fù)發(fā)，延緩了小鼠脊柱骨質(zhì)破壞和癱瘓。這種精確靶向高爾基體重塑先天免疫中高度炎癥的腫瘤殺傷環(huán)境和誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫中免疫原性焦亡的策略可以有效促進(jìn)癌癥治療，并為細(xì)胞器靶向納米治療提供技術(shù)。

這項研究成果有望為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的治療提供新的方法。