“要我說(shuō)，求‘藥神’，不如求‘藥審’……” 腫瘤專家江澤飛話語(yǔ)剛落，臺(tái)下近2000人紛紛報(bào)以掌聲和笑聲。

這是2018年全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)）上國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（下稱藥審中心）的專場(chǎng)論壇，藥審中心多位部門負(fù)責(zé)人現(xiàn)身。

面對(duì)多位腫瘤專家的寄語(yǔ)，化藥一部部長(zhǎng)楊志敏在發(fā)言中回應(yīng)：“剛才聽到（專家）希望藥品審評(píng)單位能夠助推更多的新藥、新療法上市，而不是成為阻礙。我其實(shí)在臺(tái)下很想說(shuō)，我們已經(jīng)可以有答案了?！?/p>

楊志敏發(fā)言的背后，是藥審中心這三年來(lái)的改革成效。

2015年最高峰時(shí)積壓下2.2萬(wàn)件藥品臨床和上市注冊(cè)申請(qǐng)，如今已縮減到4000件以內(nèi)……

針對(duì)具有明顯臨床價(jià)值的藥品，設(shè)立優(yōu)先審評(píng)審批制；為引進(jìn)臨床急需的境外新藥，建立專門通道進(jìn)行審評(píng)；在關(guān)鍵的新藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)和上市注冊(cè)申請(qǐng)兩個(gè)評(píng)審上，縮減超過(guò)一半時(shí)間……

更具深遠(yuǎn)意義的事件是，去年5月，國(guó)家藥品監(jiān)管部門加入了國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），開始有條件的接收境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。簡(jiǎn)言之，與國(guó)際主流藥品市場(chǎng)互認(rèn)研究數(shù)據(jù)，這將大大縮短新藥在國(guó)外和國(guó)內(nèi)上市的時(shí)間差。

跳出多年來(lái)的按部就班，藥審中心正在大步進(jìn)擊，以順應(yīng)民情、接軌國(guó)際。

解決欠賬：擴(kuò)充審評(píng)隊(duì)伍，重典臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)積弊

作為我國(guó)藥品上市的“把關(guān)人”，很長(zhǎng)一段時(shí)間里，藥審中心因?qū)徳u(píng)新藥速度慢、注冊(cè)件積壓嚴(yán)重等問(wèn)題屢遭詬病。

原食藥監(jiān)總局領(lǐng)導(dǎo)披露的數(shù)據(jù)顯示，從2001年到2016年，發(fā)達(dá)國(guó)家批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥433種，在中國(guó)上市的只有100多種，僅占30%，近10年國(guó)內(nèi)新藥的上市時(shí)間平均要比歐美晚5-7年。

新藥要上市銷售，大體需經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室化合物篩選、臨床前研究、臨床試驗(yàn)，然后經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)管部門審評(píng)并拿到其批件后方可。

藥品研發(fā)過(guò)程復(fù)雜而漫長(zhǎng)，即使藥企順利完成篩選和研究工作，但有兩個(gè)階段耗時(shí)是其無(wú)法左右的：申請(qǐng)臨床試驗(yàn)批件和申請(qǐng)上市注冊(cè)批件。

這兩個(gè)階段的耗時(shí)，不僅取決于藥審中心的審評(píng)效率，還需考慮申請(qǐng)排隊(duì)問(wèn)題。

藥審中心人士透露的數(shù)據(jù)顯示，2015年最高峰時(shí)國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)件積壓數(shù)量約2.2萬(wàn)件。

這導(dǎo)致了一個(gè)結(jié)果，以2013年為例，創(chuàng)新藥（相對(duì)于仿制藥）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)批件（IND）的平均等待時(shí)間是6個(gè)月，審評(píng)的完成時(shí)間中位數(shù)是11個(gè)月；而上市注冊(cè)申請(qǐng)（NDA）平均等待時(shí)間是14個(gè)月，審評(píng)的完成時(shí)間中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)28個(gè)月。

相比之下，美國(guó)食藥監(jiān)管局（FDA）在2013年的上市注冊(cè)申請(qǐng)平均完成時(shí)間約為14個(gè)月，比國(guó)內(nèi)要快一倍。

中國(guó)工程院院士、南開大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤教授委婉提出，為讓迅猛發(fā)展的腫瘤新療法能夠更快惠及患者，希望藥監(jiān)部門助力上市，而不是成為阻礙。

隨著國(guó)內(nèi)科學(xué)家越來(lái)越多地在國(guó)際知名雜志上發(fā)表重磅研究成果，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥上市數(shù)量偏少的現(xiàn)狀顯得尤為扎眼。

自2015年始，中國(guó)藥監(jiān)部門開始大刀闊斧地改變妨礙審評(píng)速度的諸多環(huán)節(jié)。

國(guó)務(wù)院當(dāng)年8月出臺(tái)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)），被業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為是開啟我國(guó)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批改革的序幕。這其中，消化此前積壓的注冊(cè)申請(qǐng)被列為重點(diǎn)。

在此之前的7月22日，原食藥監(jiān)總局已發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求申請(qǐng)人對(duì)相關(guān)的1429個(gè)上市注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、規(guī)范性進(jìn)行自查。

否則，藥審中心在核查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問(wèn)題，后果嚴(yán)重：3年內(nèi)不受理其申請(qǐng)，并列入黑名單等……

總局公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2016年6月，企業(yè)經(jīng)自查主動(dòng)申請(qǐng)撤回的有1193個(gè),占應(yīng)自查總數(shù)的83%。藥審中心暫時(shí)得以解決一部分上市注冊(cè)申請(qǐng)的積壓?jiǎn)栴}，但要實(shí)現(xiàn)按規(guī)定時(shí)限審批的目標(biāo)，藥審中心還需自我革故鼎新。

“我們是最大的發(fā)展中國(guó)家，美國(guó)是最大的發(fā)達(dá)國(guó)家，但是審評(píng)資源差別很大，某一段時(shí)間我們藥審中心只有170人編制時(shí)，美國(guó)FDA包括生物制品在內(nèi)的藥品評(píng)價(jià)和研究人員超過(guò)6000名。” 藥審中心化藥一部部長(zhǎng)楊志敏在CSCO年會(huì)發(fā)言時(shí)提及。

因此，審評(píng)隊(duì)伍建設(shè)同樣成為藥審中心改革的重點(diǎn)。楊志敏部長(zhǎng)透露，截至2018年3月，藥審中心工作人員數(shù)量已達(dá)755人，相比于2015年底的344人，增加了超過(guò)400人。

優(yōu)先審評(píng)審批：加速具有明顯臨床價(jià)值的藥品上市

雖然審評(píng)隊(duì)伍數(shù)量已經(jīng)在快速增長(zhǎng)，但仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上新藥審評(píng)工作發(fā)展的步伐。

如何將有限的人力運(yùn)用在最急迫、最有價(jià)值的新藥審評(píng)上的問(wèn)題，促使優(yōu)先審評(píng)審批制的誕生。

早有人大代表提出，我國(guó)的藥品審評(píng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)陳舊，維持在2000元到25000元人民幣，遠(yuǎn)低于美國(guó)的200萬(wàn)美元。這導(dǎo)致的一個(gè)后果是，許多藥企大量低水平、重復(fù)的申請(qǐng)擠占了審評(píng)審批通道。

2016年2月，原食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，鼓勵(lì)符合要求的新藥和仿制藥提出申請(qǐng)，一旦通過(guò)將被納入“綠色通道”。

根據(jù)規(guī)定，新藥和仿制藥一旦被納入優(yōu)先審評(píng)審批名單，不僅申請(qǐng)人可以優(yōu)先獲得藥審中心安排溝通會(huì)，審評(píng)各環(huán)節(jié)的最長(zhǎng)用時(shí)也有了限制。更大的一步是，針對(duì)罕見病或其他特殊病的藥品，申請(qǐng)人還可以申請(qǐng)減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)。

藥審中心網(wǎng)站顯示，自2016年2月公布首批名單開始，至今累計(jì)有710個(gè)藥品納入優(yōu)先審評(píng)審批名單。其中，默沙東九價(jià)HPV疫苗、PD-1藥物納武單抗等一批飽受關(guān)注的進(jìn)口藥品都以破紀(jì)錄的超短審評(píng)用時(shí)獲批。

優(yōu)先審評(píng)審批制名單中超過(guò)半數(shù)是過(guò)去積壓下來(lái)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥或首仿藥（進(jìn)口新藥專利到期后國(guó)內(nèi)首個(gè)仿制藥）申請(qǐng)，意味著消化積壓存量的行動(dòng)仍在繼續(xù)。

例如，今年獲批的國(guó)產(chǎn)抗癌藥正大天晴安羅替尼、恒瑞醫(yī)藥吡咯替尼、和黃制藥呋喹替尼等，均是在申請(qǐng)上市注冊(cè)數(shù)年后，此番通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批獲批并快速上市。

從2013到2016年，每年僅有1-2個(gè)抗癌藥品種上市， 2017年全年有9個(gè)抗癌藥品種上市，多個(gè)品種隨即又通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判被納入報(bào)銷目錄，證實(shí)了相關(guān)藥品的臨床急需價(jià)值。

作為晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線用藥安羅替尼，在今年5月獲批后，6月便正式上市銷售，10月被國(guó)家醫(yī)保局正式公布納入醫(yī)保報(bào)銷目錄。該藥從批準(zhǔn)上市到占有市場(chǎng)份額，幾乎是無(wú)縫銜接。

相比安羅替尼花了7年時(shí)間完成三期臨床試驗(yàn)后才獲批，恒瑞制藥的吡咯替尼的上市更“幸運(yùn)”些，僅憑借二期臨床試驗(yàn)結(jié)果的“突破性進(jìn)展”，在三期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行時(shí)就獲得藥審中心有條件批準(zhǔn)上市。

一名曾參與主導(dǎo)吡咯替尼國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的專家公開表?yè)P(yáng)藥審中心的魄力，“（藥品）能夠憑借二期數(shù)據(jù)申報(bào)上市，是藥審部門有擔(dān)當(dāng)?shù)捏w現(xiàn)?！?/p>

藥審中心人員也強(qiáng)調(diào)，吡咯替尼的上市，是建立在與恒瑞醫(yī)藥充分詳細(xì)的溝通基礎(chǔ)上，企業(yè)承諾在上市后繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究，對(duì)藥品的全生命周期進(jìn)行監(jiān)控。

此類特例在國(guó)際上也有先例。

常規(guī)情況下，新藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)必須基于三期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果，以明確該藥的安全性和有效性。近些年，美國(guó)FDA也嘗試允許僅完成二期臨床試驗(yàn)的藥品有條件上市，但藥企需在上市后繼續(xù)完成剩余的臨床研究，進(jìn)一步證實(shí)患者臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益比高后才能轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

美國(guó)FDA評(píng)審專家劉克表示，通常許多藥品的有效性數(shù)據(jù)非常亮眼，但如果沒(méi)有足夠的安全性數(shù)據(jù)支撐，極有可能會(huì)在上市后出現(xiàn)始料未及的不良反應(yīng)，帶來(lái)嚴(yán)重后果；相反，如果要等到非常明確的臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，耗時(shí)良久，許多患者等不了?！叭澜绲乃幤吩u(píng)審人員追求的極致目標(biāo)都是，如何在安全性和有效性兩者上找到平衡點(diǎn)?！?

接軌國(guó)際：加入ICH，接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

迄今為止3年的藥審改革歷程，前半程都在努力消化積壓；后半程的改革重點(diǎn)，在于如何解決臨床急需藥品的上市，甚至與國(guó)際同步。

廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍教授接受澎湃新聞采訪時(shí)曾表示，過(guò)去之所以存在國(guó)內(nèi)藥品上市滯后的問(wèn)題，原因在于中國(guó)藥審中心不承認(rèn)國(guó)外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，“即使是國(guó)外已經(jīng)做完的試驗(yàn)，還要在中國(guó)重起爐灶再做一遍，做完又要花費(fèi)好幾年的時(shí)間（申請(qǐng)上市）。”

“客觀上說(shuō)，過(guò)去中國(guó)藥品監(jiān)管部門的保守，讓許多歐美大藥廠望而生退，甚至有些干脆就放棄了這塊市場(chǎng)?！币幻鐕?guó)藥企資深人員說(shuō)。

實(shí)際上，其他國(guó)家也曾碰到類似問(wèn)題且生出了對(duì)策。

1990年，美國(guó)、日本和歐共體（歐盟前身）的監(jiān)管部門和行業(yè)協(xié)會(huì)共同發(fā)起成立了國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），建立了針對(duì)藥品安全性、有效性的國(guó)際統(tǒng)一技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，解決兼容問(wèn)題。簡(jiǎn)言之，各國(guó)藥品監(jiān)管部門承認(rèn)并接受來(lái)自國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果。

2017年5月，原食藥監(jiān)局總局正式加入ICH，迄今全球已有8個(gè)國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)加入。

針對(duì)部分人士對(duì)接受境外臨床數(shù)據(jù)的擔(dān)憂，吳一龍表示，這一政策并不意味著可以隨便拿西方人的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果來(lái)用，“而是說(shuō)在已有東亞人參加的全球臨床試驗(yàn)中，能夠看到人種差異的影響，以及我們（東亞人）特有的副作用等?！?/p>

5個(gè)月后，中辦、國(guó)辦聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革 鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），內(nèi)容涉及優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、加快臨床急需藥品醫(yī)療器械審評(píng)等。這份文件幾乎涵蓋到了新藥審評(píng)的各個(gè)階段，牽引出了后續(xù)藥審中心的一系列深改措施。

加入ICH與上述42號(hào)文及原食藥監(jiān)總局隨后配發(fā)的關(guān)于接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)文件，促成了默沙東九價(jià)HPV疫苗從藥審中心受理到獲批有條件上市僅相隔9天的 “光速獲批”。

按國(guó)家藥監(jiān)局的發(fā)文，九價(jià)HPV疫苗是在原四價(jià)疫苗獲批數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，有條件接受了境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，最終批準(zhǔn)。

羅氏制藥醫(yī)學(xué)事務(wù)部副總裁李瑋接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，很多跨國(guó)藥企非常重視中國(guó)市場(chǎng)，包括羅氏在內(nèi)的很多企業(yè)也在中國(guó)設(shè)立了分公司，“至少羅氏現(xiàn)在所有的產(chǎn)品線，從一開始的研究階段，就將中國(guó)納入到全球多中心的研究中，不會(huì)存在時(shí)間差。”

李瑋認(rèn)為，國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門一系列的改革讓市場(chǎng)變得活躍。她特別提到臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的“60天默許制”，稱這給藥企節(jié)省了非常多的時(shí)間。

“60天默許制”來(lái)自于藥審中心2018年7月下發(fā)的《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》，該公告改變了過(guò)去申報(bào)臨床試驗(yàn)需藥審中心批準(zhǔn)后才能開始的政策，變成從申請(qǐng)被受理并繳費(fèi)后60天內(nèi)，如未收到藥審中心的否定或質(zhì)疑意見，可直接開展臨床試驗(yàn)。

這相當(dāng)于將臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的用時(shí)縮短到了60天，而藥審中心2013年年報(bào)披露的數(shù)據(jù)顯示，彼時(shí)審評(píng)時(shí)間約11個(gè)月，排隊(duì)等待時(shí)間也超過(guò)半年。

單這一項(xiàng)措施，就等于為新藥上市的研發(fā)節(jié)省了大約15個(gè)月。

專門通道：把48種臨床急需的境外新藥引進(jìn)來(lái)

盡管藥審中心僅用9天便完成評(píng)審工作，批準(zhǔn)默沙東九價(jià)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)有條件上市，但這距離該疫苗首次在美國(guó)上市已過(guò)去4年。

在此期間，由于疫苗接種的年齡限制，大陸不少女性不得不多次赴香港等地接種，橫生許多成本。

相比預(yù)防所用的疫苗，更多危重疾病患者在面臨死亡威脅時(shí)，因所需藥品尚未在國(guó)內(nèi)上市，不得不跨國(guó)代購(gòu)，致“藥神”頻現(xiàn)，甚至還出現(xiàn)了患者用原料藥自制藥丸的現(xiàn)象，反映出國(guó)內(nèi)外臨床藥品供需不均衡的窘?jīng)r。

因此，苦于“巧婦難為無(wú)米之炊”的國(guó)內(nèi)臨床“大咖”們，多次在公開場(chǎng)合呼吁加快新藥引進(jìn)。今年的全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)上，307醫(yī)院乳腺腫瘤科主任江澤飛教授的一句“求藥神，不如求藥審”，得到了許多人的共鳴。

對(duì)照美國(guó)、歐盟和日本等藥品市場(chǎng)后，藥審中心主動(dòng)進(jìn)行了“查漏補(bǔ)缺”。

2018年8月初，藥審中心發(fā)布一份征求意見的通知，稱經(jīng)專家梳理遴選出48種境外已上市的臨床急需新藥名單，涵蓋防治嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的疾病，且尚無(wú)有效治療手段或具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的新藥。

藥審中心鼓勵(lì)被列入名單的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行申報(bào)，且承諾，只要藥企按照流程規(guī)范申報(bào)，將被納入優(yōu)先審評(píng)系統(tǒng)，進(jìn)入“綠色通道”。

10月23日，國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)健委一同發(fā)布了《臨床急需境外新藥審評(píng)審批工作程序》。藥審中心隨后正式公布了第一批名單共40個(gè)藥品。

48個(gè)變成了40個(gè)，并不是篩除。從征求意見稿到正式發(fā)布的兩個(gè)多月內(nèi)，原名單中已有8個(gè)品種獲批，包括阿來(lái)替尼、PD-1藥物帕博珠單抗、奧拉帕尼、依庫(kù)珠單抗等，適應(yīng)癥包括肺癌、多發(fā)性硬化癥、艾滋病等多種疾病。

值得注意的是，于2018年8月獲批在中國(guó)上市的阿來(lái)替尼，距其在美國(guó)和歐盟獲批上市時(shí)間僅晚了9個(gè)月?？紤]到其在國(guó)外獲批后準(zhǔn)備生產(chǎn)等的時(shí)間，該藥在中國(guó)的銷售幾乎與全球同步。

作為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌第三代靶向藥，阿來(lái)替尼此前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了34.8月。換言之，約一半的晚期肺癌患者，在使用阿來(lái)替尼后，能有效控制疾病約3年時(shí)間，比國(guó)內(nèi)現(xiàn)有一線療法的10個(gè)月無(wú)進(jìn)展期要高出2倍多。

相較于征求意見稿時(shí)的“納入優(yōu)先審評(píng)審批程序”，隨后正式公布的《臨床急需境外新藥審評(píng)審批工作程序》，又升級(jí)為“建立專門通道進(jìn)行審評(píng)”。

藥審中心闊步前行，審評(píng)審批提速不停加碼，讓很多業(yè)內(nèi)人士開始感嘆，“究竟會(huì)有多快？！”