作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 婦產(chǎn)科 朱小丹 副主任醫(yī)師

所謂自然流產(chǎn)，是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出。臨床上將流產(chǎn)發(fā)生在孕12周前者稱為早期流產(chǎn)；發(fā)生在12周后者稱為晚期流產(chǎn)。連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn)，則稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)（RSA）。

近期生殖內(nèi)分泌門診連續(xù)收治多位復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者。在完善檢查的過程中，患者多有疑問，詢問自然流產(chǎn)的原因和復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)所需要的檢查項目。所以今天，我們就來聊一下這個話題。

一、自然流產(chǎn)的原因：

自然流產(chǎn)的原因很多，分為非免疫因素和免疫因素。非免疫因素包括染色體異常、生殖道解剖異常、內(nèi)分泌異常、生殖道感染、凝血功能異常；而免疫因素包括自身免疫型和同種免疫型。早期流產(chǎn)常見的原因是胚胎染色體異常、孕婦內(nèi)分泌異常、生殖器官畸形、生殖道感染、凝血功能異常、生殖道局部或全身免疫異常等；而晚期流產(chǎn)多由宮頸功能不全、母兒血型不合等因素引起。

二、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷檢查

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的檢查和診斷過程包括病史詢問、體格檢查以及進(jìn)行與流產(chǎn)病因相關(guān)的特殊檢查。

（一）病史

詳細(xì)詢問夫婦雙方的病史，初步判斷引起RSA的原因，為進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗室診斷指明方向。如月經(jīng)異常要考慮是否有內(nèi)分泌功能異常，有遺傳病家族史則提示遺傳因素導(dǎo)致RSA的可能性大，胚胎畸形多伴有染色體異常。

應(yīng)注意夫婦雙方是否有煙酒嗜好、在妊娠前期或早期是否有服用孕期禁忌藥物、接觸放射線或化學(xué)毒物史等。近年來，育齡婦女吸煙、飲酒甚至吸毒的人數(shù)有所增加；這些因素都是流產(chǎn)的高危因素。孕期過多飲用咖啡會增加流產(chǎn)的危險性。此外，一些精神心理因素如焦慮、緊張、恐嚇等嚴(yán)重精神刺激均可導(dǎo)致流產(chǎn)。

（二）體格檢查

測量身高、體重和血壓，注意有否患代謝性疾病的體征。有否有多毛癥及其他高雄激素血癥的表現(xiàn)，乳房是否泌乳等。應(yīng)行雙合診檢查子宮和附件情況，初步了解子宮的形態(tài)是否正常，有否先天畸形、異常腫塊或結(jié)節(jié)、宮頸損傷和炎癥等。

（三）輔助檢查

1、遺傳學(xué)異常及檢查

目前比較常用的是細(xì)胞中期染色體顯帶技術(shù)和陣列比較基因組雜交（Array CGH）。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦中染色體異常，尤其是染色體平衡易位的檢出率增加。在只有一次流產(chǎn)史的夫婦中，染色體異常攜帶檢出率為2.2%，不推薦進(jìn)行染色體檢查。存在以下四種情況，需要進(jìn)行染色體檢查：①女方年齡較輕，有兩次流產(chǎn)史；②3次或以上流產(chǎn)史；③兄弟姐妹中有2次或以上流產(chǎn)史；④父母有2次或以上流產(chǎn)史。

2、流產(chǎn)胚胎組織物遺傳學(xué)檢查

夫婦自身因素及環(huán)境因素均可引起配子或胚胎染色體異常，尤其與女方年齡增加有關(guān)。對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的絨毛組織進(jìn)行染色體檢查可知道后續(xù)妊娠的結(jié)局，如果流產(chǎn)胚胎的染色體正常往往預(yù)示再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的可能性大。36歲以下復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女發(fā)生整倍體胚胎流產(chǎn)的風(fēng)險更高。染色體檢查的方法除了常見的細(xì)胞染色體核型分析外，目前CGH和SNP等分子遺傳學(xué)檢測方法的應(yīng)用，可增加精確度。

3、生殖道解剖學(xué)異常及檢查

我們可以通過超聲（生殖三維超聲）、腹腔鏡、宮腔鏡以及輸卵管造影等檢查，可發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)的解剖因素。

（1）子宮畸形：由于米勒管先天性發(fā)育異常導(dǎo)致的子宮畸形，如單角子宮、雙角子宮、雙子宮、縱隔子宮等，約占流產(chǎn)病因的12%～15%。其中以縱隔子宮最常見。子宮縱隔等子宮畸形可通過影響子宮血供和宮腔內(nèi)環(huán)境，影響孕卵植入及胚胎發(fā)育造成流產(chǎn)。

（2）宮頸功能不全：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女宮頸功能不全的發(fā)生率為3%～5%，遠(yuǎn)高于正常人群的0.3%～0.5%，可能與近年來早孕人流及中孕引產(chǎn)的增加，導(dǎo)致創(chuàng)傷性宮頸功能不全的發(fā)生有關(guān)。宮頸功能不全不能承受妊娠中不斷增加的宮腔內(nèi)壓力和重量，宮頸緩慢擴(kuò)張，胎囊突出，導(dǎo)致流產(chǎn)。

（3）宮腔粘連（Asherman綜合征）：在RSA婦女中，宮腔粘連發(fā)生率不一，1.5%～15%。主要是由于人流清宮引起的。其原因是由于宮腔創(chuàng)傷（如刮宮過深）、感染或胎盤殘留等引起宮腔粘連和纖維化。宮腔鏡下做子宮內(nèi)膜切除或黏膜下肌瘤切除手術(shù)也可造成宮腔粘連。由于病變導(dǎo)致宮腔變形、內(nèi)膜異常、胎盤形成障礙，子宮內(nèi)膜厚度不足都可影響胚胎種植，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

（4）子宮肌瘤：對子宮肌瘤在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中影響目前仍有爭議。一般認(rèn)為黏膜下肌瘤引起RSA的幾率高，而漿膜下肌瘤一般不引起RSA。

（5）子宮肌腺病：子宮肌腺病患者RSA發(fā)生率顯著增加，平均為33%。它與子宮內(nèi)膜異位癥異常的免疫微環(huán)境改變有關(guān)。另外約45%～67%的子宮內(nèi)膜異位癥患者合并有黃體功能不全，也可以導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生率增加。

（四）內(nèi)分泌異常及檢查

我們在內(nèi)分泌檢查前，首先需要仔細(xì)詢問內(nèi)分泌相關(guān)病史，包括是否有長期閉經(jīng)，有無高泌乳素血癥檢出及用藥史，有無顱腦手術(shù)和其他內(nèi)分泌腺體相關(guān)手術(shù)史，有無甲狀腺疾病，有無糖尿病等內(nèi)分泌疾病。

其次要進(jìn)行詳細(xì)體檢，注意體重，體重指數(shù)，有無肥胖，有無多毛等高雄激素體征，有無溢乳，甲狀腺腫大等。肥胖可導(dǎo)致妊娠早期流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險增加。甲狀腺功能異常、糖尿病、過高的LH水平、高雄激素血癥、高泌乳素血癥和黃體功能缺陷也與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。

1、超聲檢查：

超聲檢查可以了解卵泡發(fā)育的情況，對評估黃體功能有一定的輔助價值。但是B超提示卵巢PCO樣表現(xiàn)并不是預(yù)測妊娠預(yù)后的一項獨(dú)立指標(biāo)。

2、性激素水平測定：

（1）基礎(chǔ)性激素水平測定：月經(jīng)周期第2～5天檢查促卵泡生成素、黃體生成素、雌二醇、泌乳素、睪酮水平，了解卵巢功能以及女方是否存在異常的內(nèi)分泌改變。（2）黃體中期性激素水平測定：排卵后7～9天測定血中孕酮以了解黃體功能，在此時期測定雌二醇也能輔助評估黃體功能情況。

（3）黃體功能測定：正常的黃體功能對維持孕10周前的妊娠過程十分重要。正常的黃體功能不僅表現(xiàn)為足夠的黃體激素分泌功能，也表現(xiàn)為內(nèi)膜對這些激素的正常反應(yīng)。黃體功能缺陷包括卵泡發(fā)育不良、黃體孕酮合成不足、內(nèi)膜對孕酮缺乏反應(yīng)。高泌乳素血癥、壓力、過度的體育鍛煉和減肥都可能導(dǎo)致黃體功能不足。

黃體功能不全的診斷方法如下：①孕酮測定：一般測定黃體中期孕酮水平，其水平應(yīng)在15ng/ml以上，＜15ng/ml提示黃體功能不全。②基礎(chǔ)體溫測定：由于基礎(chǔ)體溫測定（BBT）是一種較簡便的方法，可建議患者自行測量體溫。黃體功能不全的患者可表現(xiàn)為黃體期體溫呈階梯式上升（＞2天），高溫相縮短（＜10天），高溫相不穩(wěn)定，波動＞0.1度。③黃體中期子宮內(nèi)膜活檢：子宮內(nèi)膜活檢為比較可靠的診斷方法，最佳內(nèi)膜活檢時間為排卵后第10～12天。若子宮內(nèi)膜組織相落后于月經(jīng)期2天以上，且至少2個月經(jīng)周期有相同情況可診斷為黃體功能不全。

3、甲狀腺功能檢查：

妊娠期間母體對甲狀腺素的需求增加，母體的正常范圍內(nèi)升高的血清TSH與流產(chǎn)和胎兒死亡的發(fā)生率成線性正相關(guān)。而且自身免疫型甲狀腺疾病是生育期婦女的常見內(nèi)分泌疾病，因此進(jìn)行甲狀腺功能檢查是必要的。

甲狀腺功能檢查的主要指標(biāo)有T3、T4、TSH，抗甲狀腺抗體如TPO抗體、TG抗體。由于大多數(shù)的自身免疫型甲狀腺疾病往往處于亞臨床期數(shù)年才出現(xiàn)甲亢或甲減的臨床表現(xiàn)，因此即使檢查項目在正常范圍也要注意TSH水平。有研究發(fā)現(xiàn)一些沒有甲狀腺抗體的妊娠女性，血清TSH水平在2.5～5mIU/ml的時候，其早期流產(chǎn)率增加，而亞臨床甲狀腺功能減退和抗甲狀腺抗體存在可導(dǎo)致孕6周前的流產(chǎn)發(fā)生。

4、血清泌乳素（PRL）測定：

PRL對維持正常的黃體功能亦有重要作用，過低或過高均可導(dǎo)致黃體功能不全。血清PRL輕度升高與RSA關(guān)系密切。血清PRL檢測應(yīng)統(tǒng)一在早8～9時采血，最好每隔15分鐘連續(xù)抽血3次，混勻后測PRL含量。

5、糖代謝檢測：

檢測血糖，空腹胰島素，對肥胖和PCOS婦女還需要進(jìn)行糖耐量試驗。糖尿病和早期流產(chǎn)的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)。糖尿病可導(dǎo)致血管病變，子宮血運(yùn)不良，胚胎發(fā)育受阻。妊娠早期血糖控制不良者流產(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)15%～30%。在PCOS婦女中常見的胰島素抵抗和高胰島素血癥，已經(jīng)被證實(shí)是早期胚胎丟失的風(fēng)險因素。同樣復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女中胰島素抵抗的發(fā)生率也高于對照組。如果對這些患者進(jìn)行治療可以有效改善再次妊娠的結(jié)局。

（五）感染的檢查

感染因素的篩查包括陰道GPS、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒。

盡管細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染也會影響妊娠早期的進(jìn)展，但都不是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有意義的病因。如果不是在感染的急性期進(jìn)行TORCH篩查，其對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因的檢測價值有限。

（六）、易栓癥（PTS）的檢查

易栓癥是指由于凝血因子/抗凝血因子平衡失調(diào)導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)，但是尚未達(dá)到生成血栓的程度，也稱為血栓形成傾向。其病因包括先天性易栓癥和獲得性易栓癥。

1、凝血功能檢查：

如出血時間、凝血時間、血小板聚集試驗、D-二聚體。

2、特殊檢查：

1）先天性易栓癥主要是由于凝血和纖溶有關(guān)基因突變造成。育齡期婦女一些導(dǎo)致血液高凝的因素如Leiden V因子的缺乏、活化C蛋白抵抗、凝血酶原G20210A基因突變和蛋白S缺乏都與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。

2）獲得性易栓癥主要指抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在的各種引起血液高凝的疾病。高半胱氨酸水平增加與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。這與MTHFR基因的677號位點(diǎn)的多態(tài)性改變有關(guān)。低葉酸水平也會增加妊娠早期流產(chǎn)的風(fēng)險。

（七）、自身免疫異常及檢查

1、抗磷脂抗體綜合征：抗磷脂抗體綜合征與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系明確。建議對特定婦女進(jìn)行狼瘡抗體（LAC）和抗心磷脂抗體（APA）檢測，排除抗磷脂抗體綜合征（APS）。建議開展檢測的婦女包括：①有3次及以上孕10周前妊娠丟失；②1次或多次10周以上正常形態(tài)胚胎發(fā)育停滯；③1次或多次孕34周前早產(chǎn)同時合并嚴(yán)重先兆子癇或其他胎盤功能不全。

2、抗甲狀腺抗體：包括抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體。如果在妊娠早期或妊娠前不久發(fā)現(xiàn)這兩種抗體，往往引起較高的流產(chǎn)風(fēng)險，尤其是孕6周前的流產(chǎn)?？辜谞钕倏贵w陽性者RSA的發(fā)生率為17%，所以，這些患者即使沒有甲狀腺功能減退的表現(xiàn)也要適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充甲狀腺素。

總之，妊娠是一個極其復(fù)雜的生理過程。針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，我們首先選擇常規(guī)病因篩查，排除染色體異常、母體生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染、自身免疫疾病等病因。仍未發(fā)現(xiàn)病因的病例，即臨床認(rèn)定“原因不明”的患者，則需進(jìn)一步檢查，封閉抗體、Th1/Th2/Treg/Th17細(xì)胞因子平衡以及NK細(xì)胞等同種免疫指標(biāo)檢測，以明確女方體內(nèi)免疫微環(huán)境是否發(fā)生改變。