五一假期即將開始，不少人的酒局已經(jīng)安排起來。俗話說，“偶爾喝酒一時爽，一直喝酒火葬場”。全球每年大約有 300 萬人因過量飲酒而失去生命，研究顯示飲酒與多種類型癌癥、心血管疾病、肝硬化、癡呆癥、傳染?。ㄈ绶谓Y(jié)核和肺炎）等等疾病之間存在緊密關(guān)聯(lián)。

有一部分人喝酒就會出現(xiàn)臉部甚至全身發(fā)紅癥狀，這與人體內(nèi)兩種酶——乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶（ALDH）的作用息息相關(guān)，當部分個體 ALDH2 基因有缺陷時，會出現(xiàn)缺乏醛類清除的能力，導(dǎo)致肝臟對酒精（乙醇）代謝不充分，具有毒性的中間產(chǎn)物乙醛無法轉(zhuǎn)變成無毒的乙酸，積累在體內(nèi)，進而引起皮膚發(fā)紅。

近日，日本名古屋大學(xué) Tomoo Ogi 團隊在 Nature Cell Biology 雜志發(fā)表研究論文 Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair，該研究揭示了醛類是一種過早衰老相關(guān)代謝副產(chǎn)物，其誘導(dǎo)的 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DPC）會干擾基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，阻斷細胞增殖和維持過程中的重要酶類，DPC 修復(fù)和醛類清除的遺傳性缺陷會導(dǎo)致早衰癥。缺乏醛類清除和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（TCR）途徑的小鼠顯示出更嚴重的 AMeD 綜合征癥狀（再生障礙性貧血、智力殘疾和侏儒癥等），表現(xiàn)出嚴重的造血異常和全身無力。該研究首次提出了醛源性 DNA 損傷和早衰之間存在緊密的聯(lián)系，為遺傳性早衰癥和人類抗衰提供了新見解！

研究內(nèi)容和結(jié)果

以往研究顯示，醛類誘導(dǎo)的最常見的 DNA 損傷形式是 DNA-鏈間交聯(lián)（ICLs）和 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DPCs）。這些類型的損傷尤其有害，會干擾 DNA 復(fù)制，并在未修復(fù)時導(dǎo)致細胞死亡。

研究團隊發(fā)現(xiàn) ADH5 和 ALDH2 兩種基因的同時喪失，會引發(fā)一種典型的早衰疾病 AMeD 綜合征，導(dǎo)致內(nèi)源性甲醛的累積和進一步的 DNA 損傷，表現(xiàn)為骨髓衰竭（再生障礙性貧血）、智力障礙（智力遲鈍）和發(fā)育缺陷（侏儒癥），其源于內(nèi)源性甲醛的積累和甲醛衍生的 DNA 損傷導(dǎo)致的 DNA 修復(fù)途徑超負荷所致。因此，研究團隊推測，醛類和衰老之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。

此外，AMeDS 患者表現(xiàn)出范可尼貧血（FA）和 Cockayne 綜合征（CS）的聯(lián)合特征，后者是一種與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（TCR）缺陷相關(guān)的進行性神經(jīng)退行性疾病，表明缺失的DNA修復(fù)途徑參與了從活性基因中去除醛誘導(dǎo)損傷的過程。

來源：Nature Cell Biology

研究結(jié)果顯示醛誘導(dǎo)的 DPC 會集中發(fā)生在活躍的轉(zhuǎn)錄區(qū)域，在轉(zhuǎn)錄區(qū)域去除 DPCs 需要傳統(tǒng)的 TCR 因子和蛋白酶體，醛誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄阻斷病變可以通過 TCR 有效地修復(fù)。同時，Adh5 和 Aldh2 功能的喪失還導(dǎo)致了 DPC 水平顯著升高。

為了解 TCR 在去除小鼠 DPCs 中的作用，研究團隊又構(gòu)建了在醛解毒和 TCR 途徑中均生理受損的小鼠，發(fā)現(xiàn)這些存在基因缺陷的小鼠，壽命明顯更短，且體重低于正常小鼠，TCR 缺乏加劇了小鼠 AMeDS 綜合癥表型，出現(xiàn)造血功能異常。

來源：Nature Cell Biology

總之，在醛類清除機制受損的小鼠中，AMeDS 的癥狀明顯，證明了內(nèi)源性醛類的累積與早衰疾病之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性，印證了研究團隊最初的推測！尋找能夠清除醛的藥物，將有助于為人類遺傳病 AMED 綜合癥患者提供候選療法。

研究展望

由此可見，酒精對人的傷害不容小覷。除了上文提到的早衰，先前已有多項研究顯示，喝酒容易臉紅的人更應(yīng)該多加重視酒精的危害。

2023 年 1 月 25 日，斯坦福大學(xué)研究團隊在 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表研究論文 SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant。該研究表明引起喝酒臉紅的 ALDH2 基因突變通過誘導(dǎo)血管壁內(nèi)皮細胞（EC）功能障礙，增加罹患冠狀動脈疾病風(fēng)險。此外，已獲得 FDA 批準上市的藥物 SGLT2 抑制劑 Empagliflozin（恩格列凈，2 型糖尿病藥物）能夠預(yù)防和治療 ALDH2 基因突變相關(guān)的 EC 功能障礙，為人們生命健康安全保駕護航！

來源：Science Translational Medicine

2020 年 5 月 6 日，日本東京大學(xué)研究團隊在 Science Advances 雜志發(fā)表研究論文 Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer，該研究對 531 名胃癌患者進行了基因測序，發(fā)現(xiàn) 70% 的患者攜帶 ALDH2 基因突變，且其中 90% 以上的是亞洲人。也提示 ALDH2 基因突變患者，即使只是少量飲酒，胃癌的患病率也會顯著增加，即喝酒容易臉紅的人還有著更高的患癌風(fēng)險！

來源：Science Advances

總之，喝酒臉紅的人需要引起警惕和重視，或許并不適合酒桌上的觥籌交錯，為了生命健康，盡量少喝酒。

參考文獻：

[1] Oka, Y., Nakazawa, Y., Shimada, M. et al. Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01401-2

[2] Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023;15(680):eabp9952. doi:10.1126/scitranslmed.abp9952

[3] Suzuki A, Katoh H, Komura D, et al. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer. Sci Adv. 2020;6(19):eaav9778. Published 2020 May 6. doi:10.1126/sciadv.aav9778