額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征，早期會出現(xiàn)性格改變，變得暴躁易怒，固執(zhí)淡漠和抑郁；逐漸出現(xiàn)行為異常，包括舉止不當(dāng)、反應(yīng)遲鈍、健忘失語、把任何東西都放入口中試探、詞匯貧乏和片段妄想等癥狀。發(fā)病高峰為 60 歲，多為女性，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無較好的治療藥物，只能通過藥物或認(rèn)知訓(xùn)練等方式來延緩疾病的發(fā)展。大約有一半的患者腦中各個(gè)區(qū)域都會出現(xiàn)大面積的高度磷酸化 Tau 蛋白（hyperphosphorylated tau，p-tau）的沉積現(xiàn)象。且大約有一半患者具有家族病史，在這些患者中有 10%-30% 攜帶了 MAPT 基因（編碼 Tau 蛋白）常染色體顯性突變。

近日，哥倫比亞大學(xué)病理與細(xì)胞學(xué)系 Gunnar Hargus 研究團(tuán)隊(duì)在 Cell stem cell 期刊上發(fā)表了題為 Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons 的研究論文，通過分析攜帶有 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經(jīng)元單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，結(jié)合多能干細(xì)胞誘導(dǎo)和細(xì)胞移植等手段，發(fā)現(xiàn)攜帶 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經(jīng)元往往會存在線粒體功能障礙，并且神經(jīng)元中的骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）存在著免疫調(diào)節(jié)作用，可能是潛在的治療靶點(diǎn)。

MAPT-N279K 是一種常見的 MAPT 基因突變，通常會導(dǎo)致更多的 4R Tau 生成并堆積在前腦和后腦的神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞中。攜帶有 MAPT-N279K 突變的患者早在 43 歲左右便能在大腦黑質(zhì)（substantia nigra，SN）區(qū)域觀察到早期癥狀，同時(shí)患者也會出現(xiàn)一些帕金森樣的行為障礙。同時(shí)，黑質(zhì)也是所有類型的額顳葉癡呆的一個(gè)常見病變區(qū)域，因此研究團(tuán)隊(duì)選擇了黑質(zhì)作為研究對象（圖1）。他們發(fā)現(xiàn)病人的黑質(zhì)無論是面積還是所含神經(jīng)元數(shù)量，都遠(yuǎn)小于正常人，同時(shí)出現(xiàn)大量神經(jīng)纏結(jié)和小膠質(zhì)細(xì)胞增生。

圖1 額顳葉癡呆患者腦黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元缺失和小膠質(zhì)細(xì)胞增生

通過對額顳葉癡呆患者腦黑質(zhì)神經(jīng)元的單細(xì)胞測序分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相較于正常人，額顳葉癡呆患者腦中差異表達(dá)的基因功能主要集中在與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的一些功能通路，以及一些炎癥和氧化磷酸化功能通路上。為進(jìn)一步探究患者神經(jīng)元與正常神經(jīng)元的不同，研究團(tuán)隊(duì)利用人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（human iPSC）構(gòu)建了 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)突變后的神經(jīng)元相較于正常神經(jīng)元基礎(chǔ)呼吸、ATP 產(chǎn)生能力和最大呼吸能力等均有顯著提高，這說明 MAPT-N279K 突變使得神經(jīng)元的氧化磷酸化增強(qiáng)。

結(jié)合此前的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)在 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系也檢測到了炎癥相關(guān)基因 C3，SPARC 和 SPP1（即骨橋蛋白，Osteopontin，OPN）的上調(diào)表達(dá)，然而僅有 OPN 受到活性氧（能夠促進(jìn)促炎反應(yīng)的發(fā)生）的調(diào)控，說明 OPN 是活性氧調(diào)節(jié)神經(jīng)元促炎反應(yīng)的下游基因。并且 OPN 這種促炎因子能夠引起小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，使得包含 TNF，MITF，GPNMB 和 CXCR4 等相關(guān)因子表達(dá)量上調(diào)。同時(shí)，這些現(xiàn)象也在研究團(tuán)隊(duì)將 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系移植到小鼠體內(nèi)后被觀察到，抑制 OPN 的表達(dá)能夠有效緩解這些現(xiàn)象的發(fā)生（圖2）。

圖2 在 MAPT-N279K 基因突變的額顳葉癡呆患者神經(jīng)元中骨橋蛋白會引起炎癥和神經(jīng)元死亡

研究團(tuán)隊(duì)的成果為治療額顳葉癡呆提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，然而仍然有一些問題值得后續(xù)研究者繼續(xù)深入探索，如本次單細(xì)胞測序的樣本僅僅局限于患者的腦黑質(zhì)區(qū)域，而額顳葉癡呆患者大腦病理性改變往往涉及多個(gè)腦區(qū)，因此其它腦區(qū)的測序結(jié)果也值得進(jìn)一步探索以期獲得更多的潛在靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)也做出了提示，盡管 OPN 可能是治療額顳葉癡呆的一個(gè)靶點(diǎn)，但額顳葉癡呆作為一個(gè)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，我們絕不定將 OPN 看作是唯一的靶點(diǎn)，也期望未來有更多關(guān)于額顳葉癡呆的研究出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Al-Dalahmah O, Lam M, McInvale JJ, Qu W, Nguyen T, Mun JY, Kwon S, Ifediora N, Mahajan A, Humala N, Winters T, Angeles E, Jakubiak KA, Kühn R, Kim YA, De Rosa MC, Doege CA, Paryani F, Flowers X, Dovas A, Mela A, Lu H, DeTure MA, Vonsattel JP, Wszolek ZK, Dickson DW, Kuhlmann T, Zaehres H, Sch?ler HR, Sproul AA, Siegelin MD, De Jager PL, Goldman JE, Menon V, Canoll P, Hargus G. Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons. Cell Stem Cell. 2024 Apr 10:S1934-5909(24)00094-8. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.013. Epub ahead of print. PMID: 38626772.