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作者：小欣博士

2024年5月1日，巴黎索邦大學(xué)Eric Burguière團(tuán)隊在Nature neuroscience發(fā)表“Closed-loop recruitment of striatal interneurons prevents compulsive-like grooming behaviors”，揭示了紋狀體中間神經(jīng)元的閉環(huán)募集阻止了強(qiáng)迫性的梳理行為。

強(qiáng)迫性行為與紋狀體的過度活躍有關(guān)。PV陽性紋狀體中間神經(jīng)元（PVIs）在調(diào)節(jié)紋狀體活動和抑制早期不當(dāng)行為方面起著至關(guān)重要的作用。為了研究紋狀體PVIs在調(diào)節(jié)強(qiáng)迫行為中的潛在作用，作者評估了雄性Sapap3基因敲除小鼠（Sapap3-KO）中過度的自我梳理行為：該行為是一種強(qiáng)迫樣行為的行為指標(biāo)。接受外側(cè)眶額皮質(zhì)輸入的紋狀體區(qū)PVIs的持續(xù)光遺傳激活將Sapap3-KO小鼠的自我梳理行為減少到野生型水平。為了縮短PVI募集的關(guān)鍵時間窗，對紋狀體PVIs進(jìn)行了實(shí)時閉環(huán)光遺傳刺激，利用眶額皮質(zhì)1-4 Hz頻段的瞬態(tài)功率增加作為修飾發(fā)作的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

圖一  紋狀體PVI控制強(qiáng)迫性梳理行為

作者在Sapap3?/?：：PVCre/Wt（Sapap3-KO/PVCre）小鼠紋狀體雙側(cè)注射AAV5-hChR2（H134R）-mCherry病毒，在注射部位雙側(cè)植入光纖。對自由移動的Sapap3-KO/PVCre小鼠進(jìn)行光遺傳刺激（20Hz，10 mW）并記錄。首先是10-15分鐘的習(xí)慣期，隨后是10次交替試驗(yàn)，包括3 min的主動藍(lán)光刺激（ON）和3 min的無藍(lán)光刺激。在PVI光遺傳激活期間，Sapap3-KO/PVCre小鼠表現(xiàn)出減少梳理行為。與觀察到的Sapap3-KO/PVCre小鼠在開啟刺激期間自我梳理行為的下降相比，動物一般活動保持不變。研究結(jié)果表明，對紋狀體PVI活動的選擇性刺激減輕了過度的自我梳理，而其他行為則沒有影響。特別是，紋狀體PVI刺激減少了梳理開始（GO）的數(shù)量。

圖二  在Sapap3-KO小鼠中，OFC中的低頻LFP特征先于梳理開始

作者重點(diǎn)關(guān)注了與強(qiáng)迫性樣行為有關(guān)的最突出的候選區(qū)域之一：OFC。在自由移動的Sapap3-KO/PVCre小鼠上通過在外側(cè)OFC（lOFC）中進(jìn)行記錄研究了與梳理相關(guān)的局部場電位（LFP）變化。作者對比了平均預(yù)梳理活動和平均靜息活動的功率譜密度。盡管動物在休息和預(yù)梳理狀態(tài)下表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)撵o止?fàn)顟B(tài)，但它們相應(yīng)的功率譜分布不同，特別是在delta頻率（1-4Hz）段內(nèi)。在Sapap3-KO/PVCre小鼠中，觀察到GO前的delta范圍頻率的狹窄時間功率增加。

圖三  閉環(huán)（CL）光遺傳干預(yù)可減輕Sapap3-KO/PVCre小鼠的強(qiáng)迫樣梳理行為

作者設(shè)計了一個三維（3D）打印的自制頭件，在lOFC中植入四極管，并在紋狀體區(qū)域的兩側(cè)植入光纖，接收來自lOFC的輸入。與連續(xù)刺激程序類似，實(shí)驗(yàn)范式包括10-15 min的習(xí)慣化階段，然后是交替進(jìn)行3分鐘的“OFF”、“CL”和“隨機(jī)”刺激試驗(yàn)。在“關(guān)閉”試驗(yàn)中，沒有進(jìn)行任何刺激。在“CL”試驗(yàn)中，梳理事件被自動在線預(yù)測觸發(fā)4秒藍(lán)光脈沖刺激。在“隨機(jī)”試驗(yàn)中，光刺激的數(shù)量與前面的“CL”試驗(yàn)相同；發(fā)作次數(shù)和梳理時間分別減少了59.37%和70.54%。因此，就像持續(xù)刺激一樣，CL光遺傳學(xué)方法將Sapap3-KO動物的自我梳理事件的異常高頻率降低到WT水平。而其他行為，包括行走作為一般行為和后爪抓撓作為另一種不同于自我梳理的重復(fù)行為形式，并沒有顯示出不同刺激條件下的差異。

綜上所述，通過將光遺傳神經(jīng)調(diào)節(jié)與CL刺激方案相結(jié)合證明紋狀體PVI在梳理開始前的募集足以調(diào)節(jié)Sapap3-KO小鼠的強(qiáng)迫樣自我梳理行為。

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