90%的自閉癥譜系障礙（ASD）患者存在感覺異常，但其潛在機(jī)制尚不清楚。GluN2B是一種NMDA受體亞基，在大腦發(fā)育過程中調(diào)節(jié)長期抑郁且與ASD密切相關(guān)，但Grin2b突變是否會導(dǎo)致感覺異常尚不清楚。

基于此，2024年5月4日韓國科學(xué)技術(shù)院Eunjoon Kim研究團(tuán)隊在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Anterior cingulate cortex-related functional hyperconnectivity underlies sensory hypersensitivity in Grin2b-mutant mice”揭示了前扣帶回相關(guān)的功能超連接是Grin2b突變小鼠感覺超敏反應(yīng)的基礎(chǔ)。

作者報道了Grin2b突變小鼠表現(xiàn)出與前扣帶回（ACC）相關(guān)的行為感覺過敏和大腦超連接。具有患者源性的C456Y突變（Grin2bC456Y/+）的Grin2b突變小鼠通過脊髓機(jī)制對機(jī)械、熱和電刺激表現(xiàn)出感覺超敏性。c-fos和功能磁共振成像顯示，在基線和刺激條件下，ACC過度活躍，并與其他腦區(qū)域過度連接，ACC錐體神經(jīng)元興奮性突觸傳遞增加。抑制前扣帶回錐體神經(jīng)元使前扣帶回超連接和感覺超敏反應(yīng)正?；?。這些結(jié)果表明，GluN2B關(guān)鍵調(diào)控ASD相關(guān)的皮質(zhì)連接和感覺大腦功能。

圖一 Grin2bC456Y/+小鼠通過脊髓機(jī)制表現(xiàn)出體感超敏反應(yīng)

為了探究攜帶人類C456Y突變的Grin2bC456Y/+小鼠是否表現(xiàn)出體感功能改變，作者對小鼠進(jìn)行了各種感覺行為試驗，包括von Frey、熱位置偏好、熱板實驗和足底電擊試驗。在von Frey試驗中，Grin2bC456Y/+小鼠表現(xiàn)出較低的機(jī)械刺激閾值。Grin2bC456Y/+小鼠也表現(xiàn)出熱超敏反應(yīng)，在熱位置偏好試驗中對溫暖地板的偏好減少，在熱板試驗中對縮爪潛伏期減少。最后，Grin2bC456Y/+小鼠對足電擊的敏感性增加，在重復(fù)足電擊中僵直反應(yīng)增加。這些結(jié)果表明，Grin2bC456Y/+小鼠對機(jī)械性、熱性和電性厭惡的體感刺激非常敏感。鑒于Grin2b在大腦和非大腦外周神經(jīng)組織（脊髓和外周神經(jīng)元）中均有表達(dá)，作者使用Cdx2-Cre小鼠系將Grin2b的缺失限制在頸2脊髓節(jié)段尾部的非腦神經(jīng)組織。Cdx2-Cre；Grin2bfl/+小鼠（第5外顯子缺失）對機(jī)械、熱或電刺激沒有表現(xiàn)出行為敏感性的改變。此外，Cdx2-Cre；Grin2bfl/+小鼠主要表現(xiàn)出了正常的運動。以上結(jié)果表明，Grin2b單倍體不足通過脊髓上機(jī)制導(dǎo)致體感超敏反應(yīng)。

圖二Grin2bC456Y/+腦區(qū)對感官刺激有更強的反應(yīng)

作者將c-fos成像分析與足底電擊相結(jié)合探究Grin2bC456Y/+小鼠對感官刺激有異常反應(yīng)的大腦區(qū)域。與WT小鼠相比，Grin2bC456Y/+小鼠各腦區(qū)足底電擊誘發(fā)的c-fos信號增加，表現(xiàn)出明顯變化的區(qū)域包括ACC，這是一個與疼痛相關(guān)的腦區(qū)，以及軀體感覺皮層、丘腦、下丘腦、海馬和終紋床核。功能磁共振成像（fMRI）可以實時和重復(fù)地監(jiān)測感覺刺激誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動。作者使用了觸須刺激，相對于電擊引起更強的功能磁共振信號。與WT小鼠相比，電觸須刺激誘導(dǎo)Grin2bC456Y/+小鼠多個腦區(qū)fMRI信號的增加更強。這些腦區(qū)包括前扣帶回、M1和PAG。在信號改變的四個腦區(qū)中，突變小鼠ACC與WT小鼠之間的差異最為顯著。結(jié)果共同表明，Grin2b單倍體不足導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元過度活躍，特別是在前扣帶回。

圖三 化學(xué)遺傳學(xué)抑制ACC使Grin2bC456Y/+小鼠的感覺超敏反應(yīng)正?；?/p>

作者使用化學(xué)遺傳學(xué)抑制ACC神經(jīng)元探究Grin2bC456Y/+小鼠的神經(jīng)元過度活躍是否導(dǎo)致Grin2bC456Y/+小鼠的感覺超敏反應(yīng)。Grin2bC456Y/+和對照小鼠在出生后第5周在ACC中感染AAV-CaMKIIα-hM4Di-mCherry，并在出生后第8周給予CNO并進(jìn)行感覺測試。在von Frey測試中，抑制ACC使Grin2bC456Y/+小鼠的體感超敏反應(yīng)恢復(fù)正常，而不影響曠場運動中的焦慮樣行為。在出生后早期用二環(huán)絲氨酸慢性治療Grin2bC456Y/+小鼠，可以挽救這些小鼠的抗焦慮樣行為，但對感覺超敏反應(yīng)沒有影響。這些結(jié)果共同表明，在von Frey、熱位置偏好和足底電擊實驗中，抑制ACC錐體神經(jīng)元使Grin2bC456Y/+小鼠的感覺超敏性正?；?/p>

總結(jié)

總之，該研究揭示了Grin2bC456Y/+小鼠與感覺脊髓上機(jī)制相關(guān)的超敏性以及某些大腦區(qū)域（包括ACC）的過度活躍。ACC神經(jīng)元過度活躍涉及興奮性突觸傳遞增加，ACC神經(jīng)元的化學(xué)遺傳抑制可逆轉(zhuǎn)感覺超敏反應(yīng)。

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