背側(cè)海馬CA2亞區(qū)（dCA2）在社交新穎性識(shí)別（SNR）記憶和社會(huì)攻擊性的促進(jìn)中起著關(guān)鍵作用。dCA2的社交攻擊性和SNR記憶功能相關(guān)還是代表獨(dú)立的過程尚不清楚。

基于此，2024年5月4日哥倫比亞大學(xué)Steven A. Siegelbaum研究團(tuán)隊(duì)在bioRxiv雜志發(fā)表了“Modulation of aggression by social novelty recognition memory in the hippocampal CA2 region”揭示了海馬CA2區(qū)社交新奇性識(shí)別記憶對攻擊性的調(diào)節(jié)。

作者假設(shè)與熟悉的動(dòng)物相比，動(dòng)物更有可能攻擊新事物，dCA2通過區(qū)分新奇和熟悉的同種動(dòng)物的能力促進(jìn)社會(huì)攻擊。作者對新奇和熟悉的同類進(jìn)行了為期多天的常駐入侵者(R-I)攻擊測試，發(fā)現(xiàn)與熟悉的入侵者相比，小鼠更有可能攻擊新的入侵者，而dCA2的沉默導(dǎo)致了對新入侵者的攻擊性產(chǎn)生更明顯的抑制。為了探索dCA2錐體神經(jīng)元是否以及如何編碼攻擊性，作者在R-I測試期間使用鈣成像記錄了它們的活動(dòng)。與熟悉的入侵者相比，對新入侵者解碼攻擊的準(zhǔn)確性更高。這些發(fā)現(xiàn)表明，dCA2將社交新奇性信息與行為狀態(tài)信號(hào)整合起來，以促進(jìn)對新同種物種的攻擊性。

圖一 與熟悉的同種動(dòng)物相比，對新動(dòng)物的攻擊性的經(jīng)驗(yàn)依賴性增加

作者設(shè)計(jì)了RI測試，其中（56只 C57BL/6J 雄性小鼠）在連續(xù)五天內(nèi)每天一次十分鐘的時(shí)間內(nèi)遇到相同的最初新入侵者或不同的新入侵者，并檢測了以下時(shí)間：1.對入侵者的中性社交探索；2. 社會(huì)支配地位；3.攻擊。該分析僅限于大約40%的常駐小鼠在測試的第一天或第二天表現(xiàn)出攻擊性行為。發(fā)現(xiàn)每天遇到新入侵者的群組與每天遇到相同入侵者的群組之間的攻擊行為存在顯著差異，無論是每次攻擊的持續(xù)時(shí)間還是第一次攻擊的延遲時(shí)間。相比之下，每天遇到同樣的、越來越熟悉的入侵者的小鼠表現(xiàn)出穩(wěn)定的攻擊水平，在第一次攻擊的持續(xù)時(shí)間和潛伏期上沒有差異。兩組小鼠在第1天初次接觸后，社交探索能力均明顯減少。這些結(jié)果表明，與熟悉的同種個(gè)體相比，對新奇事物的攻擊性水平更高。在針對熟悉的入侵者進(jìn)行的最初為期5天的RI測試中，在第3天后觀察到穩(wěn)定的攻擊水平。然而，當(dāng)?shù)诙煊龅叫碌娜肭终邥r(shí)，常駐小鼠表現(xiàn)出明顯升高的攻擊性，攻擊持續(xù)時(shí)間和次數(shù)均增加，并且第一次攻擊的潛伏期較短。

圖二 dCA2沉默會(huì)減弱對新物種的攻擊性，不會(huì)減弱對熟悉同種動(dòng)物的攻擊性

作者在擴(kuò)展的縱向R-I方案中比較了化學(xué)遺傳學(xué)沉默dCA2對新入侵者與熟悉入侵者的攻擊水平的影響。病毒表達(dá)后腹腔注射CNO，經(jīng)過30分鐘的適應(yīng)后，常駐小鼠暴露在第1-5天遇到的同樣熟悉的入侵者，發(fā)現(xiàn)兩組之間的發(fā)作時(shí)間沒有顯著差異。然后，在第7天注射生理鹽水后重復(fù)R-I試驗(yàn)，觀察到兩組常駐小鼠的正常攻擊水平正常。接下來，在測試的第8天，重新檢測了沉默dCA2對遇到經(jīng)驗(yàn)豐富的新入侵者時(shí)攻擊的影響。對照組比熟悉的入侵者表現(xiàn)出更多的攻擊時(shí)間?；瘜W(xué)沉默組的攻擊行為明顯下降，這種攻擊性的減少是可逆的。這一結(jié)果表明dCA2對編碼熟悉度很重要，并表明當(dāng)dCA2被沉默時(shí)，常駐小鼠未能存儲(chǔ)新入侵者的記憶。dCA2促進(jìn)攻擊性，并表明這種效應(yīng)在新入侵者中比熟悉的入侵者更明顯。dCA2可能通過其在SNR記憶中的作用來控制攻擊性，告知下游大腦區(qū)域入侵者是新的還是熟悉的，并相應(yīng)地促進(jìn)攻擊性。

圖三 dCA2中的單細(xì)胞活性對新的和熟悉的入侵者有不同的反應(yīng)

除了發(fā)出社交新奇性的信號(hào)外，dCA2還可能通過編碼R-I測試中存在的社交探索、支配性和攻擊性的不同行為狀態(tài)來促進(jìn)攻擊性。這一觀點(diǎn)與之前的纖維光度測量結(jié)果一致，即在社交探索、支配和攻擊期間，dCA2錐體神經(jīng)元群體的平均鈣信號(hào)逐漸增加。然而，這些神經(jīng)反應(yīng)是否受到社交新奇性的調(diào)節(jié)，以及它們是如何在單細(xì)胞水平上產(chǎn)生的，尚不清楚。作者通過在dCA2中注射GCaMP6f或GCaMP8s，在病毒注射后5-6周進(jìn)行鈣成像以監(jiān)測自由活動(dòng)小鼠中dCA2錐體神經(jīng)元的活動(dòng)。對常駐小鼠進(jìn)行了縱向R-I測試，從第1天出現(xiàn)一個(gè)新的入侵者開始，然后連續(xù)5天出現(xiàn)同一個(gè)相同的入侵者。最后，在第六天，常駐小鼠們再次遇到了一個(gè)新的入侵者。在這組實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)與第1天的攻擊者相比，第2天的攻擊行為明顯增加，這可能是由于常駐小鼠在攻擊行為方面的經(jīng)驗(yàn)增強(qiáng)。常駐小鼠在第3、4和5天對現(xiàn)在熟悉的入侵者表現(xiàn)出穩(wěn)定的攻擊水平，可能是因?yàn)槌ｑv小鼠對熟悉的入侵者減少的感知威脅進(jìn)行了編碼。

總結(jié)

在精神分裂癥患者中，抑制性錐體神經(jīng)元明顯減少，但興奮性錐體神經(jīng)元沒有變化。這種抑制作用的喪失可能導(dǎo)致dCA2的過度激活，從而改變信噪比處理和自上而下的攻擊性調(diào)控。在dCA2中，社交新奇性與社交攻擊信號(hào)相結(jié)合，然后轉(zhuǎn)化為一種依賴于環(huán)境、經(jīng)驗(yàn)和內(nèi)部狀態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng)。

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